出院患者使用強阿片類鎮(zhèn)痛藥物的隨訪分析

吳 軼，陳振霞，陳 蓉，李然宜，戚月明，姜 瑩，戴佩芳，李曉宇，呂遷洲，葉巖榮

復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032

1996 年，美國疼痛協會開始將疼痛稱為“第5個生命體征”，并鼓勵臨床積極評估和治療疼痛。癌癥疼痛，簡稱癌痛，是癌癥患者最常見且難以忍受的主要并發(fā)癥之一。60%以上的癌癥晚期患者伴有劇烈的疼痛，59%接受抗癌治療的患者存在疼痛，1/3的癌癥患者在完成治療后仍有疼痛［1］。阿片類藥物對控制中重度疼痛起重要作用［2］，規(guī)范合理使用阿片類藥物是獲得最佳鎮(zhèn)痛效果的關鍵。本研究通過分析出院時開具強阿片類鎮(zhèn)痛藥物患者的相關數據，并電話隨訪，了解中重度疼痛患者出院后鎮(zhèn)痛藥的規(guī)范使用和不良反應發(fā)生情況，旨在為提高患者用藥安全性和有效性提供依據，進而為疼痛患者提供更好的用藥服務。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年10月通過本院住院藥房HIS信息系統及電子病歷系統，收集在2020年8月至9月出院時開具硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片和芬太尼透皮貼劑，并在專用處方診斷包含“中/重度疼痛”患者的信息。基于我院電子麻醉處方須事前審核確保規(guī)范后再進行調劑，本次收集的信息內容符合要求；排除重復入院及前后替換應用2種及以上強阿片藥物的患者。將患者分為嗎啡組、羥考酮組、芬太尼組，比較3組患者的用藥相關情況和不良反應發(fā)生率。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準（B2021-285R），所有患者均知情并簽署《生物樣本及健康相關信息捐贈者知情同意書》。

1.2 藥物用法用量 阿片類藥物無“天花板”效應，可根據患者疼痛程度增加劑量至疼痛控制。硫酸嗎啡緩釋片（規(guī)格30 mg、10 mg）：10～ 30 mg/q12h，最大劑量120 mg/q12 h；鹽酸羥考酮緩釋片（規(guī)格40 mg、10 mg）：10～60 mg/q12 h，最大劑量120 mg/q12 h。使用芬太尼透皮貼劑（規(guī)格4.2 mg、2.5 mg、4.125 mg）：2.5～12.6 mg/q72 h，最大劑量為21 mg/q72 h。

1.3 HIS系統指標 從HIS系統獲取患者出院時間、年齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、合并疾病、開具鎮(zhèn)痛藥藥物種類、鎮(zhèn)痛藥用法用量。

1.4 電話隨訪 通過電話對患者進行隨訪，內容包括人口學資料、疼痛類型、藥物使用情況、疼痛控制情況、用藥顧慮、藥物處置情況及不良反應。疼痛評估采用口述評分法（verbal rating scale，VRS），分為4個維度：無痛，無明顯疼痛；輕度疼痛：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠不受影響；中度疼痛：疼痛明顯不能忍受，睡眠受影響，要求使用鎮(zhèn)痛藥；重度疼痛：疼痛劇烈，不能忍受，睡眠嚴重受影響，可伴植物神經紊亂和被動體 位［3-4］。請患者描述近1個月的疼痛感受。患者遵醫(yī)囑按時按量用藥為依從性好；擅自更改用藥時間和（或）劑量為依從性差。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0進行分析，計數資料以n(%) 表示，組間比較采用卡方檢驗，有1個單元格期望計數小于5時用Fisher精確檢驗。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用ANOVA方差分析。檢驗水準（α）為0.05。

2 結果

2.1 患者總體情況 納入298人次，排除2個月內重復入院的5例患者及強阿片藥物被重復記錄的2例患者，余291人納入分析。其中，男性208例（71.48%）。使用鹽酸羥考酮緩釋片患者最多（198例，68.04%），應用硫酸嗎啡緩釋片45例（15.46%），應用芬太尼透皮貼劑48例（16.49%）。有效隨訪239例（82.13%），其中術后鎮(zhèn)痛88例、慢性疼痛151例；嗎啡組（n＝29）、羥考酮組 （n＝96）、芬太尼組（n＝26）慢性疼痛患者分別平均用藥（3.47±3.56）個月、（2.81±2.87）個月、（1.90±1.25）個月。

2.2 3組患者一般特征比較 結果（表1）顯示：3組有吸煙、飲酒習慣患者比例差異有統計學意義（P＜0.001），以嗎啡組最高（26.67%）。

表1 3組患者一般特征比較

2.3 疼痛、用藥及不良反應情況 結果（表2）顯示：3組間疼痛類型差異有統計學意義（P＜ 0.05），其中嗎啡組慢性疼痛患者比例最高、羥考酮組術后疼痛患者比例最高。合并使用其他鎮(zhèn)痛藥物的55例患者中，14.55%接受“強阿片類+弱阿片類+非甾體類”三鎮(zhèn)痛藥物聯合方案治療；69.09%的患者接受“強阿片類+弱阿片類”兩鎮(zhèn)痛藥物聯合方案治療。3組間聯合用鎮(zhèn)痛藥情況差異有統計學意義（P＜0.05），以芬太尼組聯合使用其他鎮(zhèn)痛藥物的患者比例最高。結果（表3）顯示：獲得有效隨訪的239例患者中，嗎啡組存在用藥顧慮患者比例、不良反應發(fā)生率均最高（P＜0.001）。

表2 3組患者組間比較

表3 隨訪期間3組患者疼痛、用藥相關情況N＝239

2.4 慢性疼痛患者用藥情況及不良反應 結果（表4）顯示：3組間不良反應發(fā)生率、存在用藥顧慮患者比例差異有統計學意義（P＝0.002），均以嗎啡組最高（不良反應發(fā)生率68.97%，存在用藥顧慮27.59%）。3組間依從性和疼痛控制效果差異無統計學意義。

表4 慢性疼痛患者用藥情況及不良反應n(%)

3 討論

3.1 生活習慣 吸煙、飲酒與包括癌癥在內的多種疾病相關［5-7］。楊維維等［8］的研究中，吸煙史是非小細胞肺癌患者病理類型和腫瘤分化程度的獨立影響因素；另有研究［9］表明，過度飲酒可導致食道鱗狀細胞癌的發(fā)生風險增加9倍。本研究中，喜好吸煙飲酒的中重度疼痛患者較多，以嗎啡組最高，說明患者對疾病和規(guī)范生活方式的認識仍不足，甚至對鎮(zhèn)痛治療存在誤區(qū)。因此，藥師僅做好院內患者合理用藥指導不夠，患者非住院期間，也應做好個性化藥學服務。

3.2 藥物選擇 阿片類藥物通過與阿片受體（μ、κ和 δ）結合發(fā)揮作用，因其有多種給藥途徑、易于劑量滴定、鎮(zhèn)痛效果好而廣泛應用于干預中重度疼痛。嗎啡、羥考酮、芬太尼是目前使用最廣泛的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

嗎啡口服后2～3 h，血藥濃度達峰，達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度波動較小，消除半衰期為3.5～5 h，能發(fā)揮強大鎮(zhèn)痛作用，適用于晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛。本研究嗎啡組中慢性癌痛患者占比最高。

羥考酮與嗎啡鎮(zhèn)痛效果一致［10］，其優(yōu)勢在于能提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，起效時間更短（口服后1 h），生物利用度較高（60%～87%）［11-12］，滿足患者迅速鎮(zhèn)痛和維持鎮(zhèn)痛的需求，因此本研究羥考酮組術后痛患者占比最高。

芬太尼透皮貼劑特點為藥物經皮膚吸收，主要成分枸櫞酸芬太尼，其藥理作用與嗎啡相似，但鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的75～100 倍，其分子量小、脂溶性良好且刺激小，適用于不能口服鎮(zhèn)痛藥物的患者［13］。

根據WHO癌癥三階梯止痛法，除了三階梯的強阿片類鎮(zhèn)痛藥物，二、三階梯的弱阿片類和非阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果已明確。本研究人群均為中重度疼痛患者，聯合使用鎮(zhèn)痛藥物符合“按階梯用藥、按時給藥、首選口服給藥、個體化給藥、注意具體細節(jié)”的原則。本研究中嗎啡組聯合用藥比例最高，且均為慢性癌痛患者，提示臨床上三階梯聯合鎮(zhèn)痛主要應用于慢性中重度疼痛，符合三階梯止痛原則。

3.3 不良反應和用藥依從性 阿片類藥物會引起便秘、嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應，以便秘最常見且不耐受［14］；應用阿片類藥物的患者有高達41%出現便秘［15］，貫穿整個干預過程，且不會隨著患者持續(xù)性用藥而減緩或消失，甚至可能會不斷加重。本研究中，3組慢性疼痛患者不良反應發(fā)生率差異有統計學意義，以嗎啡組最高、芬太尼組最低，芬太尼組存在用藥顧慮患者比例也最低。提示不良反應的發(fā)生可能增加患者用藥顧慮。并且，與嗎啡鎮(zhèn)痛效果一致的羥考酮［10］，其不良反應發(fā)生率相對更低，提示同樣劑型前提下羥考酮緩釋片更具優(yōu)勢。針對該類患者，藥師進行藥學服務時可以通過加強宣教患者改善其焦慮狀態(tài)，如囑患者多喝水、放松精神、多鍛煉、改善飲食等。

余紅春等［16］研究認為，癌癥疼痛患者擔心服用止痛藥上癮，常在劇烈疼痛時也不愿使用鎮(zhèn)痛藥物。本研究中，依從性差的12例患者中，有10例自行“能不吃就不吃，疼得厲害才吃”，與余紅春等的研究相符。因此對阿片類藥物用藥認知不足是其用藥依從性差的主要因素。爆發(fā)痛是一種發(fā)作迅速、持續(xù)時間短的劇烈疼痛，故需要用具有起效快、藥效強、代謝快特點的藥物干預［17］。目前普遍采用即釋阿片類藥物來干預爆發(fā)痛［18-19］。本研究有1例慢性疼痛患者為了緩解爆發(fā)痛自行加大緩釋片用藥劑量。

本研究不足之處：研究中，樣本量偏少，同時部分患者手機停機或拒接陌生電話導致隨訪有效性受影響，擬在后續(xù)研究中進一步加大樣本量，并在患者簽署知情同意書時同步確定患者有效信息、宣教隨訪方式，以獲得更全面的數據。

綜上所述，阿片類鎮(zhèn)痛藥物在緩解中重度疼痛上發(fā)揮重要作用。臨床對疼痛的處理應以遵守WHO三階梯止痛原則為基礎，選擇合適的鎮(zhèn)痛藥物。與硫酸嗎啡緩釋片相比，鹽酸羥考酮緩釋片起效更快，對慢性疼痛和術后疼痛效果均較好；芬太尼透皮貼鎮(zhèn)痛效果好、不良反應少，適用于不能口服鎮(zhèn)痛藥物的患者。患者個人生活習慣、規(guī)范用藥和正確藥物認知影響疼痛控制，而優(yōu)質的藥學服務能有效幫助患者改善疼痛控制效果。因此，藥師需積極轉變藥學服務模式，對于采用嗎啡鎮(zhèn)痛的患者，尤其須提高藥學服務水平，指導院內和出院后患者合理、規(guī)范、有效地使用醫(yī)生開具的鎮(zhèn)痛藥物，最大程度地緩解患者疼痛的同時，減少或避免相關不良反應的發(fā)生，提高患者生存質量。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。