吡咯里西啶生物堿相關肝竇阻塞綜合征的抗凝-經頸靜脈肝內門體分流術階梯治療

張 瑋， 諸葛宇征

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 消化內科， 南京 210004

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，是各種原因導致的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓堵塞血竇，引起肝內淤血、肝損傷和門靜脈高壓的一種血管性肝臟疾病[1]。HSOS在國內以服用含吡咯里西啶生物堿(pyrrolizidine alkaloid，PA)所致HSOS為主，其中以土三七最多。近年來，隨著該病診斷“南京標準”[2]的推廣，其早期診斷率逐步提升。該病患者突出的臨床表現為腹脹、腹水、納差、黃疸等，實驗室檢查合并有不同程度的肝損傷。對于該病的治療，停止攝入含有PA成分的植物或者“藥物”是先決條件。保肝對癥支持治療是其基礎治療方案，而抗凝治療與經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是其核心療法[3-4]。

1 HSOS合并顯著肝損傷

PA-HSOS患者多合并不同程度肝損傷。一項納入115例患者的回顧性研究[5]指出，108例(93.9%)患者存在TBil的升高，部分患者存在不同程度ALT或AST升高。患者入院時的血清TBil為37.90(26.05～62.00) μmol/L，DBil為20.80(12.85～38.60) μmol/L，ALT為54.4(28.9～134.9) U/L， AST為76.5(46.7～120.5) U/L，AST/ALT為1.31(1.00～1.66)。由此可以看出PA-HSOS患者的肝損傷主要表現為膽紅素的升高，但其中約38%的患者為輕度升高(<34.2 μmol/L)，而轉氨酶升高主要以AST升高為主。肝損傷程度與疾病的嚴重程度有關，膽紅素或轉氨酶的數值越高，疾病越嚴重。2016年發表的針對HSOS的疾病嚴重度分級中,膽紅素和轉氨酶也成為了評價疾病嚴重程度的重要指標之一[6]，這為后續抗凝或TIPS治療方案的選擇和基于不同治療方案的新分級系統提供了參考指標。

2 抗凝治療

對于沒有嚴重出血性疾病或高危出血傾向等抗凝禁忌的患者，應盡早開始抗凝治療。抗凝藥物首選低分子肝素，4000Axa IU，皮下注射，1次/12 h。亦可聯用或序貫口服華法林強化抗凝，華法林小劑量起用，2～3 d后開始監測國際標準化比值(INR)，根據INR調整劑量，目標INR2.0～3.0。用藥期間需監測患者的肝腎、凝血功能以及出血等并發癥發生的情況。1～2周后通過臨床表現、實驗室檢查及腹水B超、門靜脈血流速度檢查評估療效，以決定后續治療方案。如抗凝治療有效，則繼續抗凝治療至臨床癥狀緩解，肝功能及門靜脈血流速度恢復正常。否則，可考慮轉TIPS治療。

2018年一項納入108例患者的單中心回顧性隊列研究[7]中首次報道了抗凝-TIPS的階梯治療方案在PA-HSOS患者中的總體有效率可達91%。其中，僅采用抗凝治療對60%的患者有效。2020年另一項納入249例患者的多中心回顧性研究[8]提示，PA-HSOS患者抗凝治療的完全緩解率顯著好于保肝對癥治療(60.9% vs 36.7%，P<0.000 1)；進一步行亞組分析發現，抗凝治療在疾病嚴重度分級為輕、中度的患者中完全緩解率優于保肝對癥治療組，其緩解率分別為69.83% vs 32.82% (P=0.005)、66.18% vs 36.05% (P<0.004)。而在重度和極重度患者中，抗凝治療優勢并不顯著，其完全緩解率分別為44.82% vs 29.92%、32.66% vs 36.95% (P值均>0.05)。

3 TIPS治療

對于抗凝治療無效的患者，可轉換TIPS治療，從而快速緩解患者的腹水和門靜脈高壓癥狀。行TIPS的患者多病情較重，且此前可能經歷抗凝治療，術前應確認患者凝血功能情況，停用抗凝藥物(低分子肝素停用12 h，服用華法林導致的INR延長予維生素K拮抗)，降低手術風險。術中按TIPS常規進行，由于PA-HSOS患者門靜脈不寬且血管內膜水腫明顯，術中需警惕腹腔出血以及誤穿膽道造成膽道出血的并發癥，術后應密切監測患者生命體征、血常規及肝功能、感染指標。如發現膽道出血、急性膽管炎并發癥，應及時行內鏡逆行胰膽管造影術，必要時放置鼻膽管或膽道支架引流。需根據患者肝功能情況強化保肝對癥支持治療，如合并肝衰竭，可考慮行人工肝支持治療。

前述納入108例患者的隊列研究[7]中，抗凝治療或非抗凝治療無效患者共50例，其中29例患者轉換TIPS治療，28例成功(96.6%)，并且獲得了長期存活(中位隨訪時間293 d)，1例死于術中腹腔出血。而其余21例未行TIPS治療患者均死亡。這也證明TIPS治療是抗凝治療無效后的一個良好拯救治療措施。2020年，一項單中心回顧性研究[9]納入了54例PA-HSOS患者，對比了TIPS治療和常規治療的預后，TIPS組的生存率顯著優于常規保守治療組(P=0.001)，兩組的1年累積生存率分別為94.6%和57.8%。2021年，一項納入116例行TIPS治療的PA-HSOS患者的單中心回顧性研究[10]分析了患者的預后及影響因素，在19.25個月的中位隨訪期內，99例(85.3%)患者存活，17例(14.7%)患者死亡。多因素分析顯示，基線PT時間延長(>17.85 s)以及術后5 d膽紅素>9 mg/dL是PA-HSOS患者術后死亡的獨立危險因素。同年，另一項納入102例患者的單中心回顧性研究[11]分析了PA-HSOS患者疾病嚴重程度與TIPS術后預后的關聯，結果顯示，在14.52個月的中位隨訪期內，不同嚴重度患者的生存時間有顯著差異(P=0.023)，中度患者的死亡風險是輕度患者的1.575倍(P=0.654)，重度和極重度患者的死亡風險是輕度患者的7.424倍(P=0.01)。

4 以抗凝治療應答為導向的鼓樓嚴重度分級(drum tower severity scoring,DTSS)系統

從上述研究可知，PA-HSOS患者的疾病嚴重程度對于不同治療方式的有效率和預后都有影響，但如何根據患者的基線數據預測患者對治療的反應和預后尚不明朗，怎樣針對患者的病情選擇個體化的治療方案是臨床的痛點。一項單中心回顧性研究[12]納入了172例患者，按3∶1的比例將入組患者分為訓練集和驗證集，根據抗凝治療是否有應答對患者進行分組，采用二元邏輯回歸建立相關模型以期預測患者的病情嚴重程度以及指導治療方案。最終得到一個預測公式：Logit(P)=0.004×AST(U/L)+0.019×TBil(μmol/L)-0.571×纖維蛋白原(Fb，g/L)-0.993×峰值門靜脈流速(PVV，cm/s)+1.122，并通過量化以上指標建立了PA-HSOS鼓樓嚴重度分級系統(表1)。在訓練集(n=127)中，該系統的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.787 (95%CI：0.706～0.868，P<0.001)。當低截斷值為6.5分時，預測抗凝及支持治療無應答的靈敏度和陰性預測值分別為94.7%和88%；當高截斷值為10.5分時，特異度和陽性預測值分別為92.9%和78.3%。在驗證集(n=40)中，該系統的AUC為0.808(95%CI： 0.670～0.946，P=0.002)。當低截斷值為6.5分時，靈敏度和陰性預測值分別為92.6%和60%，當高截斷值為10.5分時，特異度和陽性預測值均為100%。在復診患者(接受抗凝聯合支持治療滿1周或2周)中效能同樣穩定：AUC1周=0.812(95%CI： 0.725～0.898，P<0.001)；AUC2周=0.783(95%CI：0.663～0.902，P<0.001)。

綜上，4～6分的患者被定義為輕度，7～10分患者被定義為中度，11～16分患者被定義為重度。輕度患者其實際抗凝應答率為88%，因此該類患者可接受抗凝治療并門診隨訪。重度患者實際抗凝無應答率為78.3%，針對該類患者，直接TIPS治療或許是更合理的方案。而中度患者實際抗凝無應答率為45.6%，該類患者應住院抗凝治療并接受嚴密監測，一旦出現抗凝無應答應盡早TIPS治療。

表1 DTSS系統

5 小結

抗凝(低分子肝素和/或華法林)-TIPS階梯治療是目前對PA-HSOS患者推薦的標準治療策略。患者在疾病確診后，可依據鼓樓嚴重度分級系統對患者病情進行評估，4～6分的輕度患者在家抗凝，每2周門診隨訪，7～10分的中度患者住院抗凝，每周復查以評估病情，必要時序貫TIPS治療，11～16分的重度患者直接行TIPS治療以避免不良預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張瑋負責查找文獻，撰寫文稿；諸葛宇征負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最后定稿。