侖伐替尼治療酪氨酸激酶抑制劑經治不可切除肝細胞癌患者的效果及安全性觀察

劉曉民， 孫 巍， 魏建瑩， 李文東， 丁曉燕， 于明華， 陳京龍

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 腫瘤內科， 北京 100015

原發性肝癌為最常見的消化系統腫瘤，其全球每年新發病例數居惡性腫瘤第6位，死亡病例數居惡性腫瘤第3位[1]。早期、局部晚期、轉移性原發性肝癌5年生存率分別為31%、11%、2%[2]。原發性肝癌發病率和病死率均較高，其中約80%為肝細胞癌(HCC)。有研究[3-4]表明，索拉非尼可延長中期晚期HCC總生存期(OS)約3個月，成為中晚期HCC一線用藥。之后10年內，HCC的靶向治療無突破性進展。2018年，REFLECT研究[5]結果顯示：在不可切除HCC患者中，侖伐替尼組OS非劣效于索拉非尼組。侖伐替尼成為不可切除HCC的一線用藥[6]。索拉非尼治療失敗的HCC患者是否可以選擇侖伐替尼治療為臨床工作中的新問題。目前缺乏酪氨酸激酶抑制劑(TKI)經治HCC應用侖伐替尼的數據。本研究旨在觀察TKI經治不可切除HCC患者應用侖伐替尼的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2020年1月于本院就診并接受侖伐替尼治療的不可切除HCC患者資料。入組標準：(1)HCC診斷符合中國臨床腫瘤學會《原發性肝癌診療指南2020》[7]；(2)隨訪超過4周；(3)影像學資料為增強CT/MRI；(4)具有可評價病灶。排除標準：(1)臨床資料記錄不完整；(2)具有侖伐替尼治療禁忌證。

1.2 研究方法 根據治療方式將納入患者分為TKI初治組和TKI經治組。所有患者均口服侖伐替尼8 mg(體質量<60 kg)或12 mg(體質量≥60 kg)，1次/d。觀察時間截止至入組后1年或調整治療方案或腫瘤進展或死亡。

1.3 療效及安全性評價 療效評價：本研究主要觀察指標為無進展生存期(PFS)；次要觀察指標為客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，其中ORR=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)病例數/觀察總病例數，DCR=CR+PR+穩定(SD)病例數/觀察總病例數。研究根據mRECIST標準[8]進行療效評價。安全性評價：記錄治療中不良事件，包括臨床癥狀(如腹瀉、乏力)、實驗室指標異常(如轉氨酶升高)等，并根據常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版[9]進行分級。

2 結果

2.1 一般資料 共納入76例患者，其中TKI初治組49例，TKI經治組27例。TKI初治組均為一線治療；TKI經治組包括25例二線治療(均為索拉非尼經治)和2例三線治療(1例為索拉非尼、瑞戈非尼經治，1例為索拉非尼、FOLFOX化療)。兩組基線資料比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 療效評價 76例患者中位PFS為91(53.18～128.82)d，ORR為30.3%，DCR為61.8%。TKI初治組中位PFS為115(68.58～161.42)d，TKI經治組中位PFS為72(45.07～98.93)d，兩組間PFS比較差異無統計學意義(P=0.148)(圖1)。TKI初治組CR 1例，PR 17例，SD 14例，疾病進展(PD) 14例，未評價(NE)3例；TKI經治組CR 1例，PR 4例，SD 10例，PD 11例，NE 1例。兩組ORR(36.7% vs 18.5%，P=0.098)及DCR(65.3% vs 55.6%，P=0.402)比較，差異均無統計學意義。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

2.3 安全性評價 TKI初治組任何水平的不良事件發生率與TKI經治組相近(93.9% vs 96.3%，P>0.05)。TKI初治組與TKI經治組3級及以上不良事件的發生率比較，差異無統計學意義(24.5% vs 18.5%，P=0.550)。兩組常見不良事件包括：乏力(53.0% vs 77.7%)、食欲減退(42.9% vs 44.4%)、高血壓(36.7% vs 37.0%)、手足綜合征(26.5% vs 40.7%)、腹瀉(14.3% vs 40.7%)、血尿(26.5% vs 18.5%)。TKI初治組3級及以上不良事件：乏力6例，高血壓4例，食欲減退3例，TBil水平升高3例，腹瀉2例，肝性腦病、ALT升高、AST升高、消化道出血各1例。TKI經治組3級及以上不良事件：乏力3例，高血壓2例，腹瀉2例，另有蛋白尿、手足綜合征、TBil水平升高、關節痛各1例。

3 討論

索拉非尼、侖伐替尼均為口服、小分子、多靶點的TKI，是晚期HCC的一線用藥。目前缺乏這兩種藥物在不可切除HCC患者中互為二線或后線治療療效及安全性的數據。

本研究共納入49例TKI初治和27例TKI經治不可切除HCC患者應用侖伐替尼治療。研究結果顯示，兩組PFS、ORR及DCR均無顯著差異，其中TKI初治組PFS有延長趨勢，ORR、DCR有增加趨勢。Hiraoka等[10]研究納入不可切除HCC患者，分為TKI初治組和TKI經治組，短期療效顯示兩組ORR(50.0% vs 36.8%，P=0.675)和DCR(87.5% vs 84.2%，P=1.000)無顯著差異。該研究結果與本研究類似，均提示TKI經治患者可以從侖伐替尼治療中獲益，與TKI初治患者效果相似。此外，有研究[11]觀察靶向藥物初治及索拉非尼不耐受的不可切除HCC患者應用侖伐替尼治療效果，結果顯示兩組ORR(61.8% vs 33.3%，P=0.28)相似，但初治組至疾病進展時間較索拉非尼不耐受組顯著延長(P<0.05)，與本研究結果兩組PFS相似不同。考慮可能原因：上述研究僅納入9例索拉非尼不耐受患者，樣本量小，仍需擴大樣本量進行觀察。綜上，侖伐替尼在TKI初治和TKI經治的不可切除HCC患者中療效可能相似，既往治療未接受侖伐替尼HCC患者可選擇侖伐替尼。但目前尚無大型、前瞻性研究數據發表。侖伐替尼和索拉非尼存在交叉抗腫瘤作用機制，互為二線及以上治療中，交叉耐藥成為最常見問題。索拉非尼通過抑制血管內皮生長因子受體1～3、血小板衍生生長因子受體來抑制血管生成，同時通過下調Ras/Raf/Mek/Erk信號通路抑制腫瘤細胞生長[12-15]。侖伐替尼通過抑制血管內皮生長因子受體1～3、成纖維細胞生長因子受體1～4以及血小板衍生生長因子受體α、β來抑制血管生成，同時通過抑制KIT和RET來抑制腫瘤細胞增殖[16-19]。Tomonari等[11]研究觀察HCC細胞和索拉非尼耐藥的HCC細胞，發現索拉非尼耐藥的HCC細胞對侖伐替尼存在交叉耐藥。然而，另有研究[20-21]表明抑制FGF信號通路可減輕甚至克服索拉非尼耐藥，索拉非尼治療后病情進展的HCC患者仍有可能從侖伐替尼治療中獲益。因此，筆者建議不可切除HCC患者一線治療可優先考慮侖伐替尼；索拉非尼治療失敗患者，在充分知情同意基礎上，仍可以考慮應用侖伐替尼。

表1 兩組患者基線資料

李廣欣等[22]關于不可切除HCC患者應用侖伐替尼的真實世界研究結果顯示，ORR為33.3%，DCR為66.7%，與本研究結果相似，但該研究未分析PFS。本研究為真實世界回顧性研究，中位PFS為91(53.18～128.82)d，顯著低于REFLECT研究[5]的7.4(6.9～8.8)個月，考慮可能原因為本研究納入更多Child-Pugh B級患者(28.9% vs 1%)、AFP水平更高患者(AFP>200 ng/mL，56.6% vs 46%)。多項研究[23-25]表明良好的肝功能與HCC患者良好的結局相關。高AFP水平的HCC患者預后欠佳[5,26]，故肝功能與HCC患者預后密切相關。肝功能良好的HCC患者可能更能夠從侖伐替尼治療中獲益。

本研究中任何水平不良事件的發生率為94.7%(72例)，3級及以上不良事件發生率較低，為22.4%(17例)，與侖伐替尼真實世界研究數據相似[27]。

本研究存在一定的局限性。研究為回顧性分析，容易產生選擇性偏倚，入組病例相對較少，資料不完整；研究中相當部分病例體力狀態評分未予以詳細記錄，故患者基線特征中該指標未作比較，但是臨床工作中根據中國臨床腫瘤學會《原發性肝癌診療指南(2020)》[7]嚴格用藥。盡管本研究有上述局限性，但研究結論仍可為臨床醫生工作的開展提供重要參考，故具有一定臨床價值。

倫理學聲明：本研究于2019年7月25日經由首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會審批，批號：京地倫科字(2019)第049-001號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉曉民參與課題設計，數據獲取及分析，撰寫論文；孫巍、陳京龍參與課題設計，修改論文；魏建瑩、李文東、丁曉燕、于明華參與數據獲取及數據分析。