恩替卡韋相關的中毒性表皮壞死松解癥1例報告并文獻復習

魯 瑞， 耿曉珍， 黨雙鎖， 王文俊

西安交通大學第二附屬醫院 感染科， 西安 710004

恩替卡韋是目前治療HBV感染的一線用藥，不良反應少見且多屬輕微[1]。中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一種罕見的嚴重皮膚反應，絕大多數由藥物引起[2]。本文報道1例恩替卡韋相關的TEN，此前類似病例國內外僅報道1例[3]。同時，本文對恩替卡韋相關的皮膚不良反應作一文獻復習。

1 病例資料

患者男性，26歲，農民，因“皮疹伴發熱10 d”于2019年4月16日收入本院皮膚科。10天前于外院住院治療乙型肝炎期間出現軀干和四肢紅色甲蓋至兒掌大小紅斑，伴發熱，體溫達39.5 ℃。皮疹出現1個月內曾服用恩替卡韋分散片(0.5 mg，1次/d)，靜脈滴注還原型谷胱甘肽(1.8 g，1次/d)、多烯磷脂酰膽堿(20 mL，1次/d)、復方甘草酸苷(160 mg，1次/d)、丁二磺腺苷蛋氨酸(1 g，1次/d)、前列地爾(10 μg，1次/d)和頭孢他啶(2 g，2次/d)。懷疑藥疹，將頭孢他啶換為阿莫西林克拉維酸，給予甲潑尼龍(80 mg，1次/d)靜脈滴注，效果不佳。后反復發熱，體溫最高達40 ℃，紅斑蔓延至頭面部、軀干及四肢，除恩替卡韋繼續服用外，停用其他所有靜脈及口服藥物，繼續甲潑尼龍靜脈滴注，布洛芬口服，皮疹和發熱無改善。4天前，皮損突然加重，泛發全身，面部、軀干及四肢彌漫性潮紅，伴大片狀脫屑、瘙癢、關節痛。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓109/72 mmHg。面部、軀干及四肢皮膚彌漫性潮紅，皮膚表面糠秕狀脫屑，其上可見散在分布粟粒至黃豆大丘疹、水皰，皰壁松弛，皰液渾濁，未見明顯抓痕、潰瘍、糜爛、結痂。面部及四肢皮膚非凹陷性水腫，關節未見明顯腫脹。雙眼結膜充血、紅腫，有分泌物，口腔黏膜未見明顯異常，毛發、指趾甲未見明顯異常。鞏膜輕度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，心肺聽診未見異常，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，腹水征陰性。入院檢查：膽紅素和轉氨酶升高(總膽紅素 57.80 μmol/L，直接膽紅素 24.70 μmol/L，間接膽紅素 33.10 μmol/L，谷丙轉氨酶 154 U/L，谷草轉氨酶 110 U/L)，心肌酶升高(谷草轉氨酶 111 U/L，乳酸脫氫酶 623 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶 303 U/L)；血常規示：白細胞計數(19.14×109/L)、嗜酸性粒細胞計數(6.59×109/L)及比例(34.4%)升高；血IgE升高(664 IU/mL)；血培養、降鈣素原、風疹病毒、皰疹病毒、EB病毒、流感、類風濕因子和自身抗體均陰性。入院診斷為TEN。

既往史：14年前發現HBV感染，未重視。50天前出現乏力、納差、腹脹，于當地診所按腹瀉治療，不見好轉。46天前發現眼黃，尿色加深如濃茶，腹脹、乏力、納差加重。42天前收住當地醫院感染科，入院后查肝功能：總膽紅素210.4 μmol/L，直接膽紅素114.2 μmol/L，谷丙轉氨酶1977 U/L，谷草轉氨酶874 U/L，白蛋白38.9 g/L，堿性磷酸酶151 U/L，谷酰轉肽酶117 U/L；凝血酶原活動度51%；血常規：白細胞計數8.25×109/L，血紅蛋白159 g/L，血小板計數160×109/L，中性粒細胞比例84.9%；肝炎系列：HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA>1.7×108IU/mL；甲胎蛋白36.39 ng/mL；上腹部CT示肝臟密度彌漫性減低。42天前開始口服恩替卡韋分散片(0.5 mg，1次/d)，同時靜脈滴注還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、復方甘草酸苷、丁二磺腺苷蛋氨酸、前列地爾和頭孢他啶?；颊吒喂χ笜烁纳疲鲈簳r總膽紅素25.4 μmol/L，谷丙轉氨酶32 U/L，谷草轉氨酶38 U/L，血常規正常。否認其他疾病，否認乙型肝炎家族史。

經本院感染科會診，停用恩替卡韋，換用富馬酸丙酚替諾福韋(25 mg，1次/d)抗HBV治療，換藥后第2天體溫即恢復正常。此外，血漿置換1次，靜脈滴注人免疫球蛋白(30 g/d，共3 d)和甲潑尼龍(60 mg，1次/d)沖擊治療，夫西地酸乳膏和復方黃柏液外用?；颊呶丛侔l熱，皮損減輕。住院10 d后出院，出院時，面部、軀干、四肢皮膚彌漫性潮紅斑明顯消退，部分皮損消退后留有色素沉著斑，表面可見糠秕狀脫屑，其上水皰數量較前明顯減少，大部分水皰破潰、塌陷、結痂；骶尾部糜爛面較前明顯縮小，大部分結痂；雙下肢腫脹較前明顯減輕，腘窩水皰破潰塌陷，部分結痂；雙眼結膜無充血；口腔黏膜未見明顯異常，毛發、指趾甲未見明顯異常；未見新發皮損。

出院后繼續口服富馬酸丙酚替諾福韋、復方甘草酸苷片和甲潑尼龍片，甲潑尼龍片逐漸減量并停藥。出院后1個月皮疹完全消退。最近1次隨訪為2020年6月，皮疹無復發，肝功能、血常規和甲胎蛋白均正常，HBV DNA低于100 IU/mL。

2 討論

本例患者出皮疹前使用了抗生素、恩替卡韋和保肝藥物。住院期間排除了風疹、EB病毒、水痘、細菌感染和自身免疫性疾病，結合皮疹特點、升高的嗜酸性粒細胞數目和血IgE水平，診斷為藥物引起的TEN?？紤]到患者為HBV感染引起的嚴重肝損傷，抗病毒為病因治療，所以在皮疹之初停用了其他藥物，唯獨沒有停恩替卡韋治療，即便使用大劑量糖皮質激素治療，皮疹仍在加重，且高熱不退。這提示引起該患者TEN的藥物最可能是恩替卡韋。把恩替卡韋換成富馬酸丙酚替諾福韋1 d后，患者體溫即恢復正常，進一步提示恩替卡韋致敏可能。出于倫理要求，藥物激發禁用于TEN致敏藥物的確定[2]。藥物斑貼試驗和藥物淋巴細胞刺激試驗(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)在確定致敏藥物方面具有臨床價值[2]。遺憾的是，本例患者未能測試。

恩替卡韋抗HBV效能強，耐藥率低，不良反應少，是目前國內外指南推薦的一線抗HBV藥物[1,4-5]。該藥為鳥嘌呤核苷類似物，在體內經磷酸化轉變成具有活性的三磷酸鹽；后者抑制HBV DNA聚合酶和反轉錄酶，從而阻斷HBV的復制。恩替卡韋的細胞毒性較弱，只有在高濃度下才影響線粒體DNA的復制[6]。該藥不良反應發生率總體較低，且一般比較輕微，包括肌痛、感覺減退、脂肪酶升高、血清肌酐升高、低磷血癥、肌無力、胰腺炎和肌酸激酶升高等[7]。

恩替卡韋的皮膚不良反應少見。檢索PubMed、EMBASE、萬方和中國知網數據庫，僅有8例個案報道，含本例共9例(表1)[3,8-14]。這些皮膚不良反應包括速發型皮膚過敏反應[8]、斑丘疹[9,12]、肉芽腫[10]、大皰型皮疹[13]、紅斑[11,14]和TEN[3]。從暴露于恩替卡韋至皮損出現，間隔2 d～6個月。除1例選擇減量服藥外[11]，其他8例均停用恩替卡韋，其中6例換用其他抗HBV藥物[3,8,12-14]，2例至少在隨訪期內沒有再接受抗HBV治療[9-10]。僅1例患者嘗試再次服用恩替卡韋，再次服藥后皮疹復發[9-10]，經停藥和對癥治療，皮疹消退[10]。治療過敏性皮炎時糖皮質激素最為常用，也有聯合抗組胺藥者。本例患者病情嚴重，治療時使用了血漿置換和靜脈滴注人免疫球蛋白。凡停用恩替卡韋的患者，皮疹均消退[3,8-10,12-14]；1例恩替卡韋減量的患者皮疹有所減輕，但未完全消退[11]。

表1 恩替卡韋相關皮膚不良反應的個案報道

TEN是一種嚴重的皮膚黏膜反應，以水皰及泛發性表皮松解為特征，可伴多系統損害，病死率高達14.8%[15]。絕大多數TEN由藥物引起，如精神類藥物、磺胺類藥、非甾體抗炎藥、抗生素、靶向藥和抗病毒藥等。機體遺傳背景如人類白細胞抗原基因多態性被認為與疾病的發生有關[16]。TEN的治療包括停用可疑藥物，系統應用糖皮質激素、靜脈滴注人免疫球蛋白、環孢素、生物制劑(如腫瘤壞死因子α拮抗劑)和血漿置換[2]。恩替卡韋相關的TEN極為罕見，此前僅有1例個案報道[3]。本例患者除皮膚黏膜反應外，還合并心肌損害，故病情更為嚴重。上述2例患者均及時停藥，是成功救治的關鍵。抗病毒藥物分別換用拉米夫定聯合阿德福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋，有利于慢性乙型肝炎病情的長期控制。

由于個案報道往往存在報道偏倚，真實世界中恩替卡韋相關的TEN應該遠不止上述2例。例如，韓國一項納入745例和我國一項納入73例嚴重藥疹的隊列中均有1例TEN或重癥多形性紅斑患者被認為與恩替卡韋有關[17-18]。因此，作為一線推薦和廣泛使用的抗HBV藥物，恩替卡韋的皮膚不良反應需引起注意，特別是有TEN傾向或已經發展為TEN者，應考慮到恩替卡韋致病的可能。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：魯瑞負責個案資料的整理和論文初稿的撰寫；耿曉珍負責文獻復習，參與個案資料的核對和論文討論；黨雙鎖指導論文的寫作；王文俊負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。