讓聚合物預灌封系統與功能標簽相結合

文/ Andreas Hofenauer Stefan Krauss Tom Van Ginneken

由環烯烴共聚物等高質量聚合物制成的預灌封注射器具有極高的設計靈活性——因此備受藥企青睞，但它與玻璃制成的注射器相比，存在對氣體和氧氣屏障較低的問題。為了有效地應付這些挑戰，SCHOTT和Schreiner MediPharm共同推出了一種功能標簽解決方案。同時，功能標簽也可以添加防紫外防護、首次開啟顯示等更多功能。

預灌封注射器的藥物標簽

預灌封注射器(PFS)作為一種方便的給藥方式，市場份額正不斷增加。特別是由一些環烯烴共聚物(COC)等高質量聚合物制成的PFS，具有更高的設計靈活性，同時能降低整個價值鏈的破損率，而且COC的性能和生產工藝決定了其不含重金屬離子和鎢，并表現出低硅化或無硅化，這使得它在醫藥包裝中被廣泛應用，且極具吸引力。不過，COC和硼硅玻璃具有不同的E&L（可提取和浸出）曲線與較低的氧氣和氣體屏障閾值，這可能會增加藥物的相互作用。

這些特性的差異在選擇標簽時尤其需要關注。標簽是一種獲批和公認的形式，可直接為內包材提供藥品的信息。然而，由于不干膠標簽直接貼在容器上，所以存在不干膠遷移至聚合物容器的潛在風險。這可以通過選用功能標簽解決，甚至可以通過增加特定功能強化內包材來解決，這些特定功能包括：非隱藏或隱藏的模擬和數字安全功能、有效的首次開啟顯示功能、紫外線防護及氣體屏障功能。

注射器與標簽匹配具有較高的協同效應潛力

為了充分挖掘功能標簽的潛力，并為制藥行業客戶提供全面的解決方案，有必要將標簽與內包材匹配。在這種情況下主要需要考慮的是標簽必須適合容器，并且可以在包裝線中處理而不會產生任何問題。全球制藥包裝專家SCHOTT與專業標簽和不干膠標簽方案專家Schreiner MediPharm推出的聯合方法對COC注射器和標簽解決方案進行了檢查，并且針對以下方面進行了重點評估：

·低遷移標簽與COC注射器的組合；

·為COC注射器增加氧氣屏障；·為COC注射器增加紫外線和光的防護；

·為COC注射器增加首次開啟顯示。

COC注射器與低遷移標簽的組合

雖然我們一般不認為標簽是內包材的一部分（即不與藥品直接接觸），但它們可能是讓雜質通過內包材遷移到藥品的源頭。充分了解標簽和粘合劑技術，以及聚合物的物理特性可能對標簽粘合劑遷移程度帶來的影響，是理解這種現象相關風險的關鍵。SCHOTT和Schreiner MediPharm發起了一項關于可浸出物的研究，主要研究了當SCHOTT TOPPAC?COC PFS注射器與標簽配合時，化學成分的遷移情況。

全球領先的實驗室測試供應商Nelson Labs比較了帶標簽的注射器和沒有標簽的注射器（參考樣品）在可浸出化合物方面的特性。先將樣品注射器灌滿注射用水（WFI），并進行密封和標記，然后在控制良好的室溫條件下將其保存36個月。從遷移的角度考慮，為了涵蓋所有較低溫度（即2～8 ℃）的存儲條件，實驗溫度被選定為25 ℃，這是一個具有挑戰性的測試環境。樣品保存36個月后，實驗員清空注射器，用多種分析方法對內容物進行檢查，以篩選模式檢測所有潛在的化合物。分析方法允許篩選揮發性有機化合物、半揮發性有機化合物和非揮發性有機化合物。

結果顯示帶標簽的注射器系統在老化36個月后，與參考樣品相比，沒有發現額外的化合物。這意味著COC注射器的阻隔特性與具有低遷移特性的標簽概念相結合，可保證化學成分不會從標簽產生遷移。

利用功能標簽為COC注射器增加氧氣屏障

氧化會對藥品，特別是那些基于大分子和復雜分子的藥品，如生物制劑和生物仿制藥的保質期產生明顯影響。因此，藥品包裝必須提供充分的保護，防止氧化因素的影響。在這種情況下，氧氣屏障的功能對內包材來說尤為重要。如上文所述，聚合物制成的內包材的氣體和氧氣屏障與玻璃相比均較低，這可能使藥企在生產氧敏感藥物時不會選用COC包裝。然而這個問題可以在市場找到解決方案，比如通過化學氣相沉積，在聚合物層上添加氧化硅無機層等；或者選用三層結構（將聚酰胺阻隔層夾在兩個環烯烴聚合物層之間），這是另一種可用于環烯烴聚合物 （COP）主容器的解決方案。這些方法能提供良好的氧氣屏障，但步驟復雜、成本高，需要對現有工藝進行重大改造。

因此，SCHOTT與Schreiner MediPharm共同測試了另一種方法。他們使用由氣體阻隔膜制成的功能標簽，為COC預灌封注射器提供了額外的氧氣屏障。標簽設計旨在盡量覆蓋注射器表面，提供最強的保護；并就標簽材料的適用性、可印刷性、與壓敏粘合劑的結合性以及作為額外氧氣屏障的有效性，測試了不同阻隔膜是否適合作為標簽的原材料。測試使用了不帶活塞的COC預灌封注射器（1 ml，魯爾鎖結構）。注射器樣品帶有不同阻隔膜制成的標簽，使用氮氣對樣品進行沖洗，然后在手套箱內使用硬塑料粘合劑將其貼在玻璃板上，將樣品暴露在23 ℃、 50%相對濕度的標準大氣環境中，以常規的氧傳感器測量注射器內的氧含量。

圖1展示了注射器內氧含量隨時間的變化情況以及屏障標簽對氧滲透的顯著影響。綠色曲線（帶通用標簽的注射器）與藍色曲線（不帶標簽的注射器）幾乎重合，相比之下，有屏障功能標簽（“標簽2”和“標簽3”）的變化曲線斜率要小得多。而屏障標簽2（橙色曲線）的效果明顯優于另一種測試的屏障標簽（“標簽3”，紫色曲線）。測試中，貼有屏障標簽2的注射器內的氧分壓在超過80天后才達到100 mbar，比沒有額外屏障保護的注射器達到同樣數值的時間多出了兩倍以上。這些初步結果表明，屏障標簽具有顯著降低氧滲透的能力，因此對于氧敏感但不需要100%氣體屏障的藥物來說，它可能是一個不錯的選擇。這種方法的主要優點是可以通過功能標簽的方式增加屏障功能，而不需要進行額外的工藝改造、高成本投入或更改內包材。但根據客戶各種不同的定制化需求，需要增強效果并調整屏障水平，還要做進一步的分析。

圖1 對貼有屏障功能標簽的COC 注射器進行氧滲透測試

利用功能標簽為COC注射器增加紫外線和光防護

紫外線和可見光會對光敏藥品產生嚴重影響。有多種可為藥物提供光線防護的方案，將有色玻璃（棕色玻璃）作為內包材是其中的一種。然而，有色玻璃往往會妨礙對物質的檢查。特別是對于生物制劑和生物仿制藥，為了通過識別變色、濁度或顆粒，確保不摻雜質，必須進行目視檢查。因此，由完全透明的材料制成的內包材是生物制劑的首選。使用紫外線和光阻隔薄膜制成的標簽是一種新的解決方案，它能為透明容器增加特定的紫外線和光防護。為方便檢查藥品真實的顏色，標簽帶有可多次開合的檢查窗口，可以由此通過透明的內包材檢查藥品。

SCHOTT與Schreiner MediPharm還就標簽材料的適用性、可印刷性、與壓敏粘合劑的相容性以及作為額外的紫外線和光屏障的有效性，選了不同阻隔膜進行了測試。透光率測試證明了薄膜樣品可提供一定水平的防護，如圖2所示。圖中不同顏色曲線代表不同透明度的阻隔膜，包括了標準透明膜（灰色曲線）、透明防紫外線膜（藍色曲線）、半透明黃色印刷防紫外線膜（黃色曲線）和完全不透明膜（綠色曲線）。

圖2 不同薄膜的光/紫外線透射測試

標準透明PET薄膜即使在紫外光（＜380 nm）范圍內也表現出較高的透光率，因此不能提供相應的防護；測試的透明防紫外線膜在紫外線范圍則表現出較低的透光率（＜1%），在380 nm波段處有一個非常高的閾值；黃色印刷半透明薄膜對紫外線和藍光（＜480 nm）有明顯的防護作用；完全不透明膜擋住了測試的整個光譜。該測試表明，使用防紫外線膜，可通過選擇性地結合彩色印刷，針對紫外線和可見光提供定制的防護，即可以為預灌封注射器的客戶，在特定的使用方案中加入具有紫外線和可見光防護性能的標簽。

利用功能標簽為COC注射器增加防盜功能

密封對證明內包材在使用前的完整性來說尤為關鍵，它可明確顯示包裝可能被拆封的痕跡，或防止內包材被重用造假。功能標簽是一種實用和有效的防盜手段，其中有多種標簽適用于密封注射器。圖3顯示了5 ml SCHOTT TOPPAC?注射器的解決方案。在這一方案中，主標簽一直延伸到閉合的護帽。可通過套在護帽上的適配器（如圖4所示）調整護帽與注射器主體之間的直徑差，使標簽延伸至頂部。利用標簽上的穿孔線設計，可以實現局部破壞標簽。注射器蓋子在首次打開后，會留下清晰的 顯示。

圖3 帶有完整穿孔線的標簽延伸到適配器。當打開注射器的蓋子時，會產生不可還原的破壞。適配器與護帽互鎖，不會產生額外的廢物

圖4 適配器套于護帽上，可填補護帽與注射器主體的直徑差

總結與展望

以上種種聯合方案和試驗結果表明，將COC PFS與功能標簽相匹配，可以通過附加功能強化藥品包裝。研究發現，測試的COC注射器的阻隔性能與具有低遷移特性的標簽概念相結合，可防止化學成分從標簽遷移。此外，通過使用定制標簽解決方案，可為COC注射器添加氧氣屏障、紫外線防護、首次開啟顯示等功能。可見醫藥標簽不僅只是一種為內包材提供信息的方案。SCHOTT和Schreiner MediPharm將會進一步探索，通過易于整合的方案和模塊化的方法，應對藥品包裝的各種挑戰。 ●