健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期的臨床療效觀察

李媛，龍富立，張衎，官志杰，姚凡，彭云鶴，舒發(fā)明，唐春回，鄭藝，黃古葉*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530012; 2.廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室培育基地，廣西 南寧 530023；3.廣西巴馬瑤族自治縣民族醫(yī)院，廣西 河池 547500)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一種嗜肝病毒，可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病，包括急性和慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。乙肝肝硬化是目前亞洲最常見的疾病之一。根據(jù)WHO統(tǒng)計，目前全球約有2.5億人患有慢性HBV感染，每年導(dǎo)致近100萬人死亡[2]。報道稱，由慢性乙肝發(fā)展成肝硬化的年發(fā)病率為2.1%～6.0%[3]。中藥已成為臨床治療乙肝肝硬化的首選藥物之一[4]。本課題組經(jīng)過近15年的臨床觀察，開發(fā)出健肝顆粒組方，既往研究表明該方具有護肝、抗脂質(zhì)過氧化物生成、抗肝纖維化等作用，且無明顯不良反應(yīng)，應(yīng)用前景良好[5-6]。本研究擬選取乙肝肝硬化代償期患者，臨床應(yīng)用健肝顆粒組方聯(lián)合恩替卡韋進行治療，通過檢測并分析患者治療前后肝功能、肝纖維化及肝臟硬度等指標(biāo)變化，深入探究該組方治療乙肝肝硬化代償期的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2018年12月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院部就診的乙肝肝硬化代償期患者60例，其中男性36例，女性24例，平均年齡(40.6±11.8)歲，分為常規(guī)抗病毒治療組(對照組)和健肝顆粒聯(lián)合常規(guī)抗病毒治療組(觀察組)，每組30例。兩組資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查，并同意開展本項目研究(批件號：倫審2019-011-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。入組患者均通過臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)診斷為肝硬化。

代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》及乙肝肝硬化代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②入選患者對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他病毒感染，如：甲/丙/丁/戊型肝炎病毒、艾滋病毒、梅毒等；②合并酒精性肝病、重型脂肪肝及自身免疫性疾病；③寄生蟲感染，接受手術(shù)、放化療及免疫治療的肝癌患者等。

1.5 治療方法

對照組采用恩替卡韋治療，0.5 mg/次，1次/d，觀察組采用健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療，恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d，健肝顆粒1包/次，2次/d，兩組均治療3個月。健肝顆粒組方：三七10 g，地龍10 g，半夏10 g，川芎10 g，白芍10 g，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供。

1.6 樣本采集及保存

常規(guī)采集患者治療前后于空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血4 mL，37 ℃靜置30 min，待血液凝固后，3 500 r/min 4 ℃離心15 min，分離血清，標(biāo)記后置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.7 檢測指標(biāo)

根據(jù)使用說明，采用全自動生化儀檢測患者治療前后肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)和白蛋白(ALB)；放射免疫分析法檢測肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸(HA)、層連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原肽(PC Ⅲ)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)；使用Fibroscan(瞬時彈性成像系統(tǒng)Echosens Fibroscan 502，法國)檢測肝臟硬度值。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

在治療結(jié)束后根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)進行療效判定。其中，肝功能、肝纖維化指標(biāo)和肝臟硬度值均恢復(fù)正常為“顯效”；肝功能、肝纖維化指標(biāo)和肝臟硬度值較治療前下降50%以上為“有效”；達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，肝功能、肝纖維化指標(biāo)和肝臟硬度值較治療前改善不及50%或反而加重，病情惡化為“無效”。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能的變化情況

采用全自動生化儀檢測對照組和觀察組治療前后的肝功能指標(biāo)，結(jié)果顯示，相較于治療前，對照組和觀察組治療后的ALT、AST及TBil水平均明顯下降，ALB明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；相較于對照組治療后，觀察組治療后的ALT、AST及TBil水平均明顯降低，ALB明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組乙肝肝硬化代償期患者治療前后肝功能變化

2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化情況

采用放射免疫分析法檢測對照組和觀察組治療前后的血清肝纖維化指標(biāo)，結(jié)果顯示，與治療前比較，對照組和觀察組治療后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組治療后比較，觀察組治療后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ-C均顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組乙肝肝硬化代償期患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化

2.3 對照組和觀察組治療前后肝臟硬度值的變化情況

使用Fibroscan檢測對照組和觀察組治療前后的肝臟硬度值，結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后的肝臟硬度值顯著低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后的肝臟硬度值顯著低于對照組治療后的水平(P<0.05)，見表3。

表3 兩組乙肝肝硬化代償期患者治療前后肝臟硬度值變化

3 討論

乙肝肝硬化是由HBV感染所引起的慢性、彌漫性肝損傷疾病。HBV感染后，持續(xù)的慢性肝損傷會導(dǎo)致瘢痕組織的形成，造成患者肝組織內(nèi)大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，產(chǎn)生不同程度的肝纖維化；隨著病情進展，肝纖維化可進展為肝硬化[8]，致使肝臟組織結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞，出現(xiàn)肝功能的失代償，并最終導(dǎo)致終末期肝病、肝細(xì)胞癌和死亡。代償期是乙肝肝硬化患者進展為失代償期的早期階段。據(jù)統(tǒng)計，乙肝肝硬化代償期患者的5年生存率為80%～85%，而失代償期患者僅為14%～35%[9]，表明對代償期患者的早期診斷和治療是阻斷肝硬化病程發(fā)展的關(guān)鍵。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙肝肝硬化屬“黃疸”“脅痛”“瘀血”“積聚”等范疇，其病機主要為毒損肝絡(luò)，氣滯血瘀，濕濁積聚，郁而不達，而致毒、痰、瘀互結(jié)，日積月累，由實至虛，可致氣血虧虛，最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生發(fā)展。本課題組經(jīng)過近15年的臨床觀察，研制出健肝顆粒組方，包含三七、地龍、半夏、川芎和白芍，是針對乙肝肝硬化的經(jīng)驗方。三七、川芎的主要功效為活血益氣、去瘀生新、舒筋活絡(luò)等；地龍可通經(jīng)活絡(luò)、清肺化痰；半夏具有燥濕化痰的作用，可鎮(zhèn)咳、祛痰；白芍則具有柔肝止痛、平抑肝陽的功效，白芍與半夏聯(lián)用還可在調(diào)暢氣機的同時運化寒濕，防半夏溫燥傷陰之弊；此外，川芎與白芍配伍，可行氣養(yǎng)血。本課題組既往研究顯示，健肝顆粒組方能有效改善大鼠肝纖維化病理損傷，降低炎癥因子在肝組織中的表達，還可抑制肝臟脂質(zhì)過氧化物的形成，療效顯著且無明顯不良反應(yīng)[5-6]，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

大量研究已經(jīng)證明，與肝纖維化直接相關(guān)的生物標(biāo)志物有ALT、HA、LN和PC Ⅲ等，不僅可用于肝纖維化的早期診斷，還能反應(yīng)肝纖維化及肝硬化的發(fā)生發(fā)展進程。ALT、AST、TBil和ALB是臨床常用的肝功能監(jiān)測的有效指標(biāo)。ALT和AST水平升高可反映肝細(xì)胞損傷、變性、壞死程度。TBil與膽汁瘀積密切相關(guān)，其水平升高往往預(yù)示著肝功能損傷程度的加重。ALB大多于肝臟內(nèi)合成，與炎癥反應(yīng)相關(guān)，其水平降低提示存在肝損傷。HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C是肝纖維化過程的產(chǎn)物，可反映肝臟膠原生成及纖維化程度。乙肝肝硬化患者可造成肝組織細(xì)胞外基質(zhì)的大量沉積，引起肝纖維化和肝功能損傷，致使患者血液中HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平升高。Fibroscan是一種可靠的無創(chuàng)技術(shù)，且測量結(jié)果與纖維化分期、ALT、AST和ALB等均有顯著相關(guān)性，利用Fibroscan測量肝臟硬度是評估各種慢性肝病纖維化的有效工具[10]。Fibroscan進行肝臟硬度測定時，其硬度值越高，則反映肝臟彈性越低，肝硬化程度越嚴(yán)重。肝硬化的臨床診斷指標(biāo)也是反映藥效的觀察指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，口服益肝化濕飲治療乙肝肝硬化，其治療效果、肝功能(ALT、ALB、TBil)、肝纖四項(HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C)指標(biāo)變化明顯優(yōu)于對照組[11]。此外，應(yīng)用益氣活血中藥治療乙肝肝硬化代償期患者，治療后較治療前的肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ-C)均呈顯著的下降趨勢[12]。研究表明，慢性乙肝肝硬化患者經(jīng)復(fù)方鱉甲軟肝片治療后，治療組肝臟硬度值顯著低于對照組，運用Fibroscan可動態(tài)監(jiān)測藥物療效及病情進展[13]。

恩替卡韋是臨床常用的抗病毒藥物，可有效抑制HBV復(fù)制。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期患者，可有效降低患者的ALT、AST、TBil、HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平及肝臟硬度值，升高ALB水平，與既往研究結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化代償期患者經(jīng)健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療后，也可顯著降低患者的ALT、AST、TBil、HA、LN、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平及肝臟硬度值，升高ALB水平，且健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療組的肝功能、肝纖維化和肝硬度指標(biāo)變化均優(yōu)于恩替卡韋組，表明健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化，能顯著改善患者臨床癥狀，促進肝功能的恢復(fù)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，具有一定的優(yōu)越性，同時表明健肝顆粒安全有效，能有效改善患者肝功能和肝纖維化，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，乙肝肝硬化可造成嚴(yán)重的肝損傷。本研究應(yīng)用健肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化代償期患者，結(jié)果表明該療法臨床療效顯著，具有較好的抗肝纖維化作用，可有效改善患者的肝功能，降低肝臟硬度，值得在臨床上廣泛推廣及應(yīng)用。