自擬溫陽通絡湯治療陽虛血瘀證糖尿病周圍神經病變的臨床研究Δ

趙 雋，張秋瑾，徐雋斐

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院內分泌科，上海 200021)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)為糖尿病患者的常見并發癥，其進展緩慢，癥狀隱匿，隨著糖尿病病程的延長而呈進行性加重[1]。DPN的早期癥狀主要表現為疼痛、下肢對稱性麻木、燒灼感和感覺過敏等，疾病中晚期可出現四肢潰瘍、壞疽，嚴重者甚至需要截肢，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[2]。現代西醫學對于DPN的治療尚缺乏有針對性的措施，近年來中醫藥在DPN的防治中顯示出一定的優勢。中醫將DPN歸屬于“痹癥”范疇，認為其基本病機為消渴陰虛燥熱日久，氣血陰陽虛損，致使臟腑功能紊亂，加之飲食不節，情志失調，致使濕、熱、痰、瘀、毒等病理產物相繼出現，發為本病，病情的發生發展基本符合陽虛血瘀的動態規律演變，故而中醫治療主張治以化痰散瘀活血，補體虛兼瀉邪實，標與本同治為主[3]。本研究采用自擬溫陽通絡湯治療陽虛血瘀證DPN患者，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究對象選取我院收治的DPN患者120例，觀察時間為2019年4月至2021年6月。納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中2型糖尿病的診斷，出現糖尿病“三多一少”癥狀(多食、多尿、多飲及體重減輕)，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hBG)≥11.1 mmol/L；(2)符合《糖尿病周圍神經病變診療規范(征求意見稿)》[5]中DPN的診斷，①10 g尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失，②壓力覺異常，③針刺痛覺異常，④溫度覺異常，⑤震動覺異常，踝反射消失，有上述5項中的2項或多項；(3)參考《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[6]，符合陽虛血瘀證，即肢體末端冰涼伴疼痛，肢體麻木不仁，肢體感覺異常，畏寒，乏力，腰膝酸軟，舌紫黯，苔薄而白，脈沉、細、澀；(4)知情本研究治療方案，且簽署同意書。排除標準：妊娠期或哺乳期女性；最近曾診斷過糖尿病酮癥酸中毒等急性電解質代謝紊亂或合并嚴重感染者；近期參加其他藥物臨床試驗者；合并其他嚴重原發性疾病者；合并精神疾病障礙者；合并惡性腫瘤者。

將患者根據信封抽簽法分為對照組和研究組。對照組60例患者中，男性27例，女性33例；DPN病程7個月至4年，平均(2.73±0.54)年；糖尿病病程2～8年，平均(4.18±0.36)年；年齡43～72歲，平均(55.79±4.42)歲；吸煙史8例，高血壓史7例，高脂血癥史5例。研究組60例患者中，男性24例，女性36例；DPN病程8個月至5年，平均(2.93±0.36)年；糖尿病病程3～9年，平均(4.11±0.79)年；年齡42～68歲，平均(53.72±2.53)歲；吸煙史7例，高血壓史9例，高脂血癥史6例。兩組患者一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

(1)兩組患者均接受口服降糖藥或皮下注射胰島素等降糖方案，配合適當飲食運動，同時控制血壓、血脂等危險因素，保持良好心情、糾正不良生活方式；監測血糖，2周以上血糖水平穩定在一定范圍內：糖化血紅蛋白≤8.0%。(2)對照組患者采用基礎降糖方案治療，給予甲鈷胺片(規格：0.5 mg)，口服，1次1片，1日3次，連續治療4周。(3)研究組患者在對照組治療的基礎上聯合自擬溫陽通絡湯治療，具體為當歸、桂枝、通草和白芍各10 g，黃芪、生地黃各15 g，細辛8 g，川芎、雞血藤和絡石藤各20 g。臨證加減：肢體疼痛劇烈者，加用水蛭、全蝎和地龍等；口干明顯者，加用天花粉、玄參等；出現水腫者，加用澤瀉、白術；以下肢疼痛為甚者，加用川牛膝；嚴重影響睡眠者，加用酸棗仁、煅牡蠣和煅龍骨等。由我院中藥房代煎中藥，150 mL/袋，早晚餐后30 min溫服，連續治療4周。

1.3 觀察指標

(1)依據《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[6]對兩組患者治療前、治療4周后的手足麻木、灼熱感、感覺異常和肢末時痛等中醫證候進行評分，按無、輕、中及重分別評為0、1、2及3分，分數越高表示癥狀越嚴重。(2)治療前后，采用肌電圖檢測患者正中神經和右側腓神經的運動神經傳導速度(MNCV)和感覺神經傳導速度(SNCV)。(3)治療前、治療4周后采用QID手握式血糖儀(美國雅培公司)檢測兩組患者FPG、2 hBG水平。(4)治療前后，取兩組患者肘靜脈血約5 mL，以3 600 r/min的速度離心12 min(離心半徑9 cm)，取上清液并儲存用于檢測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素(IL)1β、IL-18和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，嚴格遵守試劑盒(無錫云萃生物科技有限公司)說明書操作。(5)觀察兩組患者的不良反應。

1.4 療效評定標準

治療4周后，評價兩組患者臨床治療總有效率。依據《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[6]制定療效標準：臨床治愈，肢體疼痛、麻木和蟻行感等癥狀消失，觸覺與跟腱反射、神經傳導速度恢復正常；顯效，神經傳導速度增加>5 m/s，上述臨床癥狀、觸覺與跟腱反射明顯緩解；有效，神經傳導速度增加3～5 m/s，上述臨床癥狀、觸覺與跟腱反有所改善；未能達到以上診斷標準者視為無效。總有效率=臨床治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

研究組患者的總有效率為93.33%(56/60)，較對照組(73.33%，44/60)更高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 中醫證候積分比較

兩組患者治療4周后手足麻木、灼熱感、感覺異常和肢末時痛等中醫證候積分均較本組治療前降低，且研究組患者各項評分較對照組更低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM symptom integral between two groups before and after treatment scores)

2.3 血糖代謝指標比較

兩組患者治療4周后FBG、2 hBG水平較本組治療前降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖代謝指標比較Tab 3 Comparison of glucose metabolism indicators between two groups before and after treatment mmol/L)

2.4 神經傳導速度比較

兩組患者治療4周后正中神經、右腓神經的MNCV、SNCV較本組治療前加快，且研究組患者較對照組更快，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后神經傳導速度比較Tab 4 Comparison of nerve conduction velocity between two groups before and after treatment m/s)

2.5 炎癥因子指標比較

兩組患者治療4周后IL-1β、IL-18和TNF-α水平較本組治療前降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子指標比較Tab 5 Comparison of inflammatory factor indicators between two groups before and after treatment

2.6 不良反應

兩組患者均未發生明顯的不良反應。

3 討論

目前，DPN的發病機制還沒有完全解釋清楚，研究結果認為與糖脂代謝紊亂、炎癥反應、血管損害和氧化應激等多種因素有關[7]。該病病情較難逆轉，因此，積極有效防治十分重要。西醫對于DPN的治療主要集中于降脂降糖、改善微循環和營養神經，但效果尚不理想，缺少特效治療方法[8]。

中西醫結合為DPN的治療提供了新的思路。古書籍中早有關于DPN的記載，《黃帝內經·素問·逆調論》記載，“榮氣虛，則不仁”，消渴日久，遷延不愈，導致陰虧津傷，易生內熱，痰濁、瘀毒阻滯脈絡，出現麻木不仁。指出病程日久，氣陰兩虛，陰虛內熱耗傷津液，痰瘀互結，阻滯脈絡，經脈失養，出現“痹癥”。現代中醫學認為，DPN的病因與飲食不節、勞欲過度、外感六淫邪氣和消渴久病等有關，其病機多為消渴日久，久病陰損及陽，陰陽氣血俱虧虛，致使脈絡不通，瘀血痰阻[9]。因此，應滋陰養血，補氣溫陽，化痰散瘀，標與本同治[10]。自擬溫陽通絡湯是根據黃芪桂枝五物湯和當歸四逆湯，并結合我院臨床實踐加減化裁而成，具有益氣溫陽、活血通絡的功效，既往常用于改善舌淡暗、四肢冰冷和肢體麻木等癥狀。本研究結果顯示，自擬溫陽通絡湯治療陽虛血瘀證DPN，可有效改善癥狀，進一步提高治療效果。自擬溫陽通絡湯方中黃芪可益氣固表、扶助正氣，為治療肌膚麻木之要藥；當歸調和氣血、行氣止痛，且當歸與黃芪合用，有助于生血補血[11]；桂枝溫通經脈，可助當歸溫通血脈，與黃芪配伍使用，共奏補氣溫煦之效；白芍養血斂營，可助當歸滋養營分精血之功，當歸又可增強白芍養血止痛之用；通草可溫經散寒、通脈止痛；生地黃可補益營血、養陰生津；細辛可溫經散寒止痛；川芎可活血止痛、祛風行氣；雞血藤、絡石藤具有活血化瘀通絡之功效；全方諸藥相合，配伍嚴謹，通補結合，使得營血充沛，衛陽振奮，經脈溫通，肌膚得養，諸癥得解[12]。

DPN的發病較為復雜，機體長期處于高血糖狀態時，平滑肌細胞、神經元和內皮細胞等的氧化應激反應增強，從而改變細胞內的基因表達和蛋白功能，導致內皮細胞和神經元功能障礙和細胞凋亡。炎癥損傷也是DPN發病的病理基礎之一，隨著炎癥細胞的增多，導致外周神經的損傷。IL-1β、IL-18和TNF-α均是臨床常見的炎癥指標，能放大炎癥反應，加速病情進展[13]。本研究結果顯示，自擬溫陽通絡湯可有效降低患者血清IL-1β、IL-18和TNF-α水平，改善血糖代謝和神經傳導速度。藥理學研究結果表明，黃芪主要包括氨基酸、黃酮類和皂苷類等成分，具有控制血糖、控制血壓、免疫雙向調節、抗氧化、抗衰老和抗炎等功效[14]。當歸含有揮發油類、有機酸類、維生素類和多糖類等成分，具有加速血液供應、神經修復、抗炎和鎮靜鎮痛等作用[15]。桂枝含有有機酸類、香豆素類和揮發油類等化合物，具有抗血液凝固、解熱鎮靜、營養神經、抵御炎癥和控制血糖等藥理活性[16]。細辛具有強心、降壓、抵御炎癥、提高機體代謝和止痛等多種藥理作用[17]。白芍具有抗血液凝固、神經保護、抵御細菌、抵抗炎癥和鎮痛等作用[18]。另外，本研究中，兩組患者均未見明顯的不良反應，可見自擬溫陽通絡湯安全耐受，為臨床推廣提供了較大的可能性。

綜上所述，自擬溫陽通絡湯治療陽虛血瘀證DPN患者，可改善神經傳導速度，減輕機體炎癥反應，療效顯著。本研究由于客觀條件有限，為單中心、小樣本臨床研究，后續將進一步進行多中心、大樣本量的長期隨訪研究。