2016—2020年北京地區799例碘海醇致藥品不良反應報告分析

解 玥，張 弨

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院藥學部，北京 100730)

碘海醇為三碘苯環衍生物，是臨床上常用的X線對比劑，其屬于非離子型次高滲類對比劑，可用于腔道造影、介入和CT增強檢查。隨著造影技術的發展和應用場景的擴展，對比劑的用藥安全越來越成為臨床關注的問題[1-3]。研究結果表明，碘對比劑的藥品不良反應(ADR)發生率為0.34%～2.49%，重度ADR發生率為0.01%～0.02%[4]。本研究將國家ADR監測系統中北京地區收集到的碘海醇所致ADR報告進行回顧性分析，對碘海醇致ADR的上報情況進行總結，對其ADR特點進行歸納分析，旨在為臨床醫務人員更好地把握該藥特性、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索國家ADR監測系統北京地區數據庫，以“碘海醇”為檢索詞，檢索2016—2020年收集到的ADR報告。對碘海醇的ADR報告進行整理，篩選因果關系評價結果為“可能”及以上的報告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對可能與碘海醇有關的ADR報告表進行整理，使用Excel軟件處理數據，將患者的一般情況、用藥情況、ADR發生情況、ADR的轉歸以及ADR上報情況等信息進行分類統計，并分析臨床使用過程中可能存在的用藥風險。根據世界衛生組織藥品不良反應術語集(WHO-ART，2015版)的分類標準，分別對已知的ADR和新的ADR累及器官和(或)系統進行統計分析[5-6]。

2 結果

2.1 ADR報告篩選及整體情況

2016—2020年碘海醇的因果關系評價結果為“可能”及以上的ADR報告有803例。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的相關定義以及ADR報告表中的信息，判斷是否屬于ADR，并對ADR類型進行重新判定。根據情況，剔除4例報告，具體原因包括描述缺乏判斷要素(1例)、重復病例(3例)，最終納入799例ADR報告進行分析。2016—2020年碘海醇致ADR報告分布見表1。

表1 2016—2020年碘海醇致ADR報告分布Tab 1 Distribution of reports of ADR induced by iohexol from 2016 to 2020

2.2 ADR報告表填報質量

799例ADR報告中，對于各基本項的描述為不詳的情況：年齡不詳占0.50%(4例)，體重不詳占10.76%(86例)，原患疾病不詳占2.25%(18例)，既往ADR/藥品不良事件不詳占46.31%(370例)，家族ADR/藥品不良事件不詳占61.20%(489例)。

2.3 患者的性別與年齡分布

799例ADR報告中，記錄性別的有797例，其中男性患者占49.44%(395例)，女性患者占50.31%(402例)，性別不詳2例，患者性別占比均衡；詳細記錄年齡的有795例，年齡段為5～91歲，年齡不詳4例，平均年齡為(54.72±14.55)歲，其中>50～70歲年齡段患者最多，與我國臨床使用碘對比劑檢查的高峰年齡段相符合[7]，見表2。

表2 發生ADR患者的性別與年齡分布Tab 2 Gender and age distribution in patients with ADR

2.4 患者既往ADR史分布

既往有ADR史的患者44例，其中本次用藥發生嚴重ADR的有2例(占4.55%)；無ADR史的患者385例，其中本次用藥發生嚴重ADR的有12例(占3.12%)；ADR史不詳的患者370例，其中本次用藥發生嚴重ADR的有15例(占4.05%)。

2.5 患者既往過敏史分布

既往有過敏史的患者37例，其中2例患者同時對2種過敏源過敏；無過敏史的患者51例；過敏史不詳的患者711例。發生ADR患者的過敏源分布見表3。

表3 發生ADR患者的過敏源分布Tab 3 Distribution of allergens in patients with ADR

2.6 藥品劑型、使用劑量及療程

所有患者均依照藥品說明書，根據檢查種類、年齡、體重、心輸出量、全身情況及使用技術確定給藥劑量、給藥途徑，采用單次給藥的方案。

2.7 ADR累及器官和(或)系統

799例ADR共累及器官和(或)系統15種，每例患者發生ADR累及器官和(或)系統數量為1～7種，其中519例患者的ADR表現為單系統-器官損害，其余280例患者表現為2～7種的多系統-器官損害，平均累及器官和(或)系統數量為(1.57±0.97)種，見表4。ADR的臨床表現以皮膚及其附件損害、全身整體損害和胃腸道損害多見，見表5。

表4 碘海醇致ADR累及器官和(或)系統的數量分布Tab 4 Quantitative distribution of ADR-involved organs and (or) systems induced by iohexol

表5 碘海醇致ADR累及的器官和(或)系統Tab 5 Organs and (or) systems involved in ADR induced by iohexol

2.8 ADR的臨床表現

799例ADR報告的臨床表現共1 741例次，其中已知的ADR臨床表現1 364例次，新的ADR臨床表現377例次，見表6—7。

表6 碘海醇已知ADR的臨床表現Tab 6 Clinical manifestations of known ADR induced by iohexol

2.9 ADR的轉歸

799例ADR的轉歸方面，治愈252例(占31.54%)，好轉522例(占65.33%)，未好轉5例(占0.63%)，有后遺癥2例(占0.25%)，死亡1例(占0.13%)，不詳17例(占2.13%)；對原患疾病的影響方面，病程延長11例(占1.38%)，病情加重2例(占0.25%)。(1)1例死亡病例：患者使用碘海醇行左心房+肺靜脈增強CT掃描，檢查后出現過敏、急性呼吸衰竭和血管迷走神經興奮，臨床判斷直接死亡原因為過敏性休克。(2)2例后遺癥病例：1例患者使用碘海醇行肺計算機體層血管成像檢查，用藥后出現急性腎衰竭，對癥治療后病情平穩，肌酐清除率穩定在20.13 mL/(min·1.73 m2)(以Cockcroft-Gault公式計算)；1例患者行肝區CT增強掃描，檢查過程中出現重度休克癥狀，予以對癥治療，后生命體征平穩，患者遺留右下肢肌力Ⅱ級，臨床考慮為因休克致灌注不足造成的腦損傷后遺癥。(3)5例未好轉病例：分別為高血壓2例、咳嗽1例、肺栓塞1例和呃逆1例。(4)11例病程延長病例：分別為休克2例，過敏性休克2例，急性腎衰竭2例，急性哮喘2例，面部水腫合并低血壓、心動過緩合并面部水腫1例，過敏1例，重癥多形性紅斑1例。

表7 碘海醇新的ADR的臨床表現Tab 7 Clinical manifestations of Newly-discovered ADR induced by iohexol

2.10 ADR的嚴重程度

799例ADR中，一般的ADR 770例；嚴重的ADR 29例，其中導致死亡1例，導致嚴重后遺癥 2例，危及生命12例，導致住院或住院時間延長12例，危及生命且導致住院或住院時間延長2例，見表8。

表8 碘海醇致ADR的嚴重程度分布Tab 8 Distribution of severity of ADR induced by iohexol

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關系

本研究中發現，自發上報的疑似碘海醇致ADR報告中，男女患者比例為1∶ 1.02，性別比例分布均衡；嚴重的ADR報告中，男女患者比例為1∶ 1.23，可見女性發生嚴重ADR的例數多于男性，與Kalaiselvan等[8]的研究結果一致。Palkowitsch等[4]的研究結果表明，女性為急性嚴重ADR的危險因素，其認為可能與有過敏史人群中女性占比高有關，或與環境污染物中的雌激素樣物質與生理性雌激素產生協同作用，增強過敏反應有關。發生ADR患者的年齡段主要集中于>50～70歲，占全部ADR報告的55.32%；嚴重的ADR報告中，>50～70歲患者占68.97%，提示嚴重ADR的發生可能與高齡相關。研究結果表明，可能與老齡人群心肺疾病患病率高，且存在聯合用藥情況有關[9-10]。

3.2 ADR累及器官和(或)系統及臨床表現

研究結果顯示，碘海醇的常見ADR為皮疹、惡心和乏力，少見過敏反應[8]。本研究中發現，碘海醇致ADR的臨床表現共1 741例次，主要為皮膚及其附件損害、全身整體損害、胃腸損害和呼吸系統損害。其中，皮膚及其附件損害例次數占比最高，為44.40%(773例次)，多為輕度的ADR，主要表現為瘙癢、皮疹和蕁麻疹等，臨床多予以口服或靜脈補液、加用H1受體阻斷劑或糖皮質激素以及對癥藥物外敷治療，多數患者可好轉。

根據藥品說明書判斷，碘海醇新的ADR的臨床表現共377例次，涉及14個器官和(或)系統，主要為全身整體損害、呼吸系統損害和心血管系統損害。其中，全身整體損害主要表現為局部和全身性水腫；呼吸系統損害表現為呼吸系統的炎癥反應和氣道阻力變化；心血管系統損害表現為心動過速和循環障礙。收集到1例新的、嚴重的ADR，該患者表現出全身、皮膚和黏膜受累，臨床診斷為重癥多形性紅斑，經治療后好轉。未見國內有關使用碘海醇后出現重癥多形性紅斑的報道，但該ADR可見于其他非離子型碘對比劑的藥品說明書。

3.3 ADR與既往ADR史、過敏史的關系

既往有ADR史或過敏史者為使用碘海醇發生ADR的高危人群[2,11-12]。本研究中，已知既往有ADR史的患者44例(占5.51%)，有過敏史的患者37例(占4.63%)。有4例患者既往有碘對比劑ADR史，其中1例患者既往出現過碘對比劑相關過敏性休克，本次靜脈用藥后出現嘔吐、呼吸困難；3例患者既往使用碘對比劑出現過輕度皮膚損害，本次用藥后，其中2例患者出現了輕度皮膚受累，1例患者出現休克。上述4例患者均在隱瞞既往碘對比劑ADR史的情況下進行了檢查，提示臨床在檢查前應對患者進行用藥前評估，詳細了解患者既往ADR史、過敏史，對于既往存在含碘對比劑嚴重ADR史的患者，應避免使用碘海醇。

3.4 ADR與皮試的關系

本研究中發現，有25例患者檢查前碘海醇皮試陽性，并因此未進行對比劑檢查。有15例患者在皮試陰性的情況下，使用碘海醇檢查后出現了多系統受累的ADR，包括皮膚及其附件、呼吸系統、心血管系統、胃腸道、全身整體、血管和神經系統等的損害。對于上述15例患者，皮試反應并沒有預測出該群體對碘海醇的過敏反應。Trautmann等[13]的研究結果表明，皮試對速發和遲發型過敏反應的敏感度高，可用于碘對比劑使用前的藥物過敏預測，與本研究結果不一致。碘對比劑使用相關專家共識指出，預試驗對于非離子型含碘對比劑致過敏反應預測的準確性極低，且預試驗本身也可能導致嚴重的過敏反應，因此不建議進行預試驗[2,14]。

3.5 ADR與心理因素的關系

研究結果表明，焦慮與ADR相關，并且焦慮會增加患者的ADR發生風險[15]。本研究中，5例患者在檢查前表現出明顯的焦慮、恐懼和緊張性顫抖，檢查過程中出現心悸、惡心、嘔吐、呼吸急促和不能配合檢查的情況。Li等[16]的研究結果顯示，上述ADR由血管迷走神經興奮導致，且與心理因素相關。因此，在進行造影檢查前，應與患者進行充分溝通，安撫患者的焦慮情緒，在病情允許的情況下，待患者情緒穩定后，再開始檢查。

綜上所述，本研究對納入的799例碘海醇致ADR報告進行分析，大多數ADR為輕度，重度的ADR較少；適當預防或治療后，約97%的患者ADR癥狀緩解，2例患者出現嚴重后遺癥，1例患者死亡。醫師應在造影檢查前仔細詢問患者的既往史、過敏史，以排除絕對禁忌證，并評估用藥的風險/獲益[17]。檢查前后需對患者進行水化，以降低對比劑腎病的發生風險[18-19]。患者檢查后需在觀察區休息30 min，如出現不適應，應予以對癥處理[20]。

盡管不能通過自發報告數據直接推斷ADR發生率，但自發報告基于真實世界的數據，可填補藥品上市前臨床研究的局限性，有助于ADR循證證據的收集及藥品說明書的修訂，以指導碘海醇的臨床合理應用。