基于FAERS數據庫的替格瑞洛相關不良事件信號檢測與分析

季春梅，周建成

(南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院藥學部，南京 210029)

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，于2010年在歐洲率先上市，隨后于2011年7月在美國上市，2012年11月正式在我國上市，進入我國市場[1]。與臨床廣泛應用的同類P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷相比，替格瑞洛為非前體藥物，其不受CYP2C19基因多態性的影響，能夠快速抑制腺苷二磷酸(ADP)介導的血小板聚集[2-3]。目前，替格瑞洛已被多部國內外指南推薦為急性冠脈綜合征的一線用藥[4-5]。該藥的臨床應用日漸廣泛，但其上市時間還比較短，安全資料缺乏，因此，關注其相關不良反應顯得尤為重要。替格瑞洛的藥品說明書中列舉了臨床研究中出現的不良反應，但藥品在真實世界的不良反應分布及發生率情況仍需進一步研究。美國食品藥品監督管理局(FDA)不良事件報告系統(FAERS)為一個自發報告系統，含有FDA收集的所有藥品相關不良事件信息，能在一定程度上反映藥品安全性，為監測藥品不良反應的重要數據來源[6-7]。本研究借助FAERS數據庫，分析替格瑞洛的藥品不良事件信號，對替格瑞洛的安全性進行評價，以期為臨床安全使用替格瑞洛提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數據來源于FAERS數據庫(https://www.fda.gov/)中的相關不良事件報告。鑒于替格瑞洛于2011年正式被美國FDA批準上市，本研究提取了2011年第1季度至2021年第2季度(2011年1月至2021年6月)關于替格瑞洛不良事件報告的ASCII數據進行分析。ASCII數據主要包含7個文件：個人信息記錄(DEMO)、不良事件記錄(REAC)、藥物使用記錄(DRUG)、治療結果記錄(OUTC)、報告來源(RPSR)、治療時間(THER)和診斷(INDI)。本研究選用其中的DEMO、REAC、DRUG和RPSR數據進行后續研究。以“Ticagrelor”及“Brilinta”為關鍵詞進行檢索，共收集到87 871例報告，從中篩選出以替格瑞洛為首要懷疑的記錄，最終納入34 611條記錄。

1.2 數據挖掘

目前，藥品不良事件信號檢測常用方法為比例失衡法，主要包括報告比值比法(reportingodds ratio，ROR)、比例報告比值比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、貝葉斯可信傳播神經網絡法和英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法等[8-9]。本研究在比例失衡法四格表的基礎上(見表1)，采用ROR和PRR 2種檢測指標[10-11]。兩者計算公式如下：

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Two-by-two contingency table

公式(1)

公式(2)

運用ROR及PRR計算目標藥品不良事件與數據庫中其他藥物對應的藥品不良事件發生頻率，若目標藥品不良事件發生頻次和信號強度大于閾值，則提示生成1個信號。一般當數據滿足以下標準則提示生成1個信號，即藥品與不良事件之間存在潛在關聯。具體檢測標準為：ROR法中，報告數(a)≥3，且ROR值的95%CI下限>1；PRR法中，報告數(a)≥3，PRR值>2，χ2≥4。

1.3 國際醫學用語詞典(MedDRA)標準化

FAERS數據庫為自發呈報系統，因此其關于不良事件的描述缺乏統一的標準。本研究選用國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)的MedDRA對報告中的不良事件名稱按照系統、器官分類(system organ class，SOC)和首選術語(preferred terms，PT)進行規范性編碼，使不良事件術語統一標準化[12]。

2 結果

2.1 替格瑞洛相關不良事件報告病例的基本特征

數據處理結果顯示，2011年1月至2021年6月美國FAERS數據庫中報告不良事件共42 381 679例，其中以替格瑞洛為首要懷疑藥品的記錄有34 611條，共篩選出10 881例患者，其中男性患者6 241例(占57.36%)，女性患者3 986例(占36.63%)，654例患者性別未知；患者年齡集中于≥18歲，其中>65歲的患者有2 986例(占27.44%)，18～65歲的患者有2 458例(占22.59%)，但49.87%的患者年齡信息缺失；美國報告的不良事件例數最多，共7 288例(占66.98%)，見表2。

表2 2011年1月至2021年6月美國FAERS數據庫中替格瑞洛相關不良事件報告的基本信息Tab 2 Basic information on ticagrelor-related adverse event reports in the FAERS database from Jan. 2011 to Jun. 2021

2.2 替格瑞洛相關不良事件的信號檢測情況

采用ROR及PRR法，對替格瑞洛為首要懷疑的PT逐一進行信號檢測，剔除如超說明書用藥、產品問題、產品漏用、使用問題以及器械相關并發癥等與藥物不相關的不良事件。最終共檢測到與替格瑞洛相關的藥品不良事件信號317個，涉及13 930例次不良事件報告，基于SOC對上述陽性信號分類，共涉及20個SOC。其中，信號數排序居前5位的SOC為心臟器官疾病，胃腸道疾病，血管與淋巴類疾病，各類檢查，呼吸系統、胸及縱膈疾病。另外，累計不良事件報告例次數較多的為心臟器官疾病，呼吸系統、胸及縱隔疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應，血管與淋巴類疾病，各類檢查等，見表3。

表3 替格瑞洛不良事件信號檢測結果為陽性的SOCTab 3 SOC with positive adverse event signal for ticagrelor

基于PT的替格瑞洛相關不良事件報告例次數及信號強度排序居前20位的信號見表4。結果顯示，替格瑞洛相關不良事件分布較多的為呼吸困難、挫傷和出血等；其中，感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動、糖尿病、聽覺減退和應激等為藥品說明書中未提及的新信號。信號強度排序靠前的主要信號為血小板功能檢查異常、室性停博和室性心律等；藥品說明書中未提及的新信號主要有室性心律、胃腸血管發育異常、窒息感和血膽固醇降低。

表4 替格瑞洛相關不良事件報告例次數及信號強度排序居前20位的信號Tab 4 Top 20 signals ranked by frequency and signal intensity of ticagrelor-related adverse events

3 討論

3.1 藥品說明書中已收錄的不良事件信號

相關研究結果提示，替格瑞洛常見的不良反應主要涉及呼吸系統、胃腸道系統和神經系統等，其中最常見的不良反應為呼吸困難和出血[13-14]。本研究對不良事件頻次排序居前20位的信號進行分析，發現藥品說明書中提到的常見不良反應大部分包含在所列的信號之內，分析結果與藥品說明書較為一致。這些不良反應大多比較輕微，停藥或加以干預即可控制。替格瑞洛相關的呼吸困難最為常見，多為一過性，絕大多數患者無需停藥。但仍有少部分患者會出現重度呼吸困難，此時需要停藥并給于相關支持治療[1,15]。替格瑞洛導致呼吸困難的機制尚不明確，可能與其抑制細胞再攝取腺苷，使腺苷堆積，抑制神經元細胞的P2Y12受體導致環腺苷酸堆積或使迷走神經肺C纖維高度敏感有關[16-17]。

另外，本研究還發現，藥品說明書中提示的痛風、高尿酸血癥和血肌酐升高等在臨床研究中常見的不良反應，真實世界中報告例次數較少，且未檢測到信號。這可能與實際臨床應用過程中，未及時監測尿酸、肌酐等指標有關，提示臨床用藥過程中需注意加強對相關指標的監測，以便能及時發現并干預不良反應。

3.2 新的不良事件信號

對ROR、PRR信號頻次和強度分別排序居前20位的不良事件信號進行分析，共發現了11個未在藥品說明書中出現的不良反應信號：感覺異常、血壓升高、記憶受損、心房顫動、糖尿病、聽覺減退、應激、室性心律、胃腸血管發育異常、窒息感和血膽固醇降低。其中，血壓升高、心房顫動、糖尿病、血膽固醇降低和室性心律等可通過定期完善相關檢查及時發現；感覺異常、記憶受損、聽覺減退和應激等與患者主觀感覺密切相關，臨床用藥時應叮囑患者注意觀察，如出現類似情況，及時復診評估；窒息感可能與呼吸困難存在相關性，臨床用藥時需要加以關注；其他新的不良事件信號需要重點關注。

3.3 嚴重的不良事件信號

藥品說明書提示替格瑞洛偶見顱內出血，但本研究發現替格瑞洛導致顱內出血的例次數在神經系統中居首位，居替格瑞洛相關不良事件報告例數排序前20位。研究結果顯示，與其他常規抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷)相比，使用替格瑞洛治療的患者顱內出血風險顯著增加[18-19]。近期一項納入15個隨機對照試驗研究的Meta分析結果顯示，對于所有冠心病患者，與阿司匹林、氯吡格雷治療相比，基于替格瑞洛的抗栓方案的大出血風險顯著增加了40%，顱內出血風險顯著增加了45%[20]。提示臨床應用替格瑞洛時，需評估患者顱內出血的風險。

2016年9月，替格瑞洛的藥品說明書新增警告：本藥可導致心室停博，上市后有緩慢性心律失常(包括房室傳導阻滯)的報道。2020年，加拿大衛生部評估認為，替格瑞洛與心動過緩(二度、三度房室傳導阻滯)的風險之間存在關聯性。本研究中發現，ROR信號強度排序居前20位的不良事件中，心律失常相關不良事件占據5位，提示替格瑞洛在實際臨床應用中易發生心律失常相關不良反應。對于基礎心率慢、合用β受體阻斷劑及其他影響房室傳導藥物的患者，需要注意監測心電圖變化。2020年，替格瑞洛的藥品說明書在不良反應中新增了中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)。本研究中發現，中樞性睡眠呼吸暫停(潮式呼吸)與替格瑞洛的相關性較大(ROR=32.79，95%CI=12.13～88.58)。因此，臨床用藥時需要注意這一少見但嚴重的不良反應。

3.4 本研究的局限性

本研究存在一些局限性：(1)FAERS是一個自發呈報系統，其收集的不良事件包含所有上市后與藥品使用有關聯的不良事件，包括由于患者自身疾病導致的不良事件，這對分析結果會造成一定的影響。本研究中發現，按照SOC分類，心臟器官疾病報告例次數居首位，其中以急性冠脈綜合征、心絞痛、冠狀動脈閉塞和胸痛報告例次數較多，上述不良事件多數可能為患者自身疾病導致，而非藥物的不良反應。因此，為了提高研究的準確性，進行信號分析時未將冠狀動脈疾病相關的信號納入。(2)本研究中，替格瑞洛相關不良事件的主要上報國家為美國(占66.98%)，來自我國的報告例數僅占2.89%，不同人群中可能存在種族差異。(3)通過ROR和PRR方法檢測出來的不良事件信號，只具有統計學上的意義，其與藥品的因果關系還需進一步研究確認。

綜上所述，本研究通過數據挖掘與分析，探討了替格瑞洛在真實世界應用的相關不良事件。臨床使用替格瑞洛時，除了需要關注呼吸困難、出血和挫傷等常見不良反應外，還建議定期監測血肌酐、尿酸等新的信號指標。另一方面，要警惕能造成嚴重后果的不良事件，如顱內出血、心動過緩和潮式呼吸等，確保臨床用藥安全。