聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防化療所致發熱性中性粒細胞缺乏癥的快速衛生技術評估

倪 倩，羅太敏，那一凡，李 婷，譚 玲

(北京醫院藥學部，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫院)，北京 100730)

發熱性中性粒細胞缺乏癥(febrile neutropenia，FN)一般指由骨髓抑制性的化療引起伴隨發熱的嚴重中性粒細胞減少的不良反應。腫瘤化療患者的FN發生率為25%～40%[1]。據報道，FN會引起腫瘤患者死亡率升高，導致其他疾病患病率升高，可能引起住院時間延長[2]。由于FN患者可能需要住院注射抗菌藥物，同時間接醫療成本，包括務工費、產生的交通費、護理費以及住院費用都會增加[3]。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)為重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)的長效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列末端共價結合聚乙二醇(PEG)而形成的。由于PEG-rhG-CSF的半衰期明顯延長，藥物的生物穩定性增強，不易被酶解，其免疫原性和抗原性降低，在臨床有很好的應用前景[4]。目前，已有研究對PEG-rhG-CSF的臨床效果或經濟性進行了分析，但尚未有研究對其有效性、安全性和經濟性等進行全面的評估。本研究采用快速衛生技術評估(health technology assessment，HTA)方法，對PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的有效性、安全性和經濟性開展進一步的評估，為衛生決策者及臨床實踐提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：研究類型為已公開發表的HTA報告、系統評價或Meta分析以及藥物經濟學研究。研究對象為腫瘤化療患者，性別、年齡、腫瘤類型和發病時間不限。干預措施為使用PEG-rhG-CSF，劑量和療程不限。對照措施為安慰劑、其他陽性對照藥干預。結局指標中，主要有效性指標包括不同周期FN發生率和FN恢復時間，次要有效性指標包括不同周期Ⅳ度中性粒細胞減少發生率和持續時間、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率、中性粒細胞絕對計數恢復時間；安全性指標包括骨痛和骨骼肌痛的發生率；經濟性指標包括增量成本-效果比。

1.1.2 排除標準：重復報道的文獻；研究類型不符的文獻；數據缺乏或無法獲取足夠信息的文獻。

1.2 文獻檢索策略

系統檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數據庫，以及中國知網、萬方數據庫和維普數據庫等中文數據庫。中文檢索詞包括“聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子”“新瑞白”和“津優力”；英文檢索詞包括“pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor”“pegfilgrastim”和“PEG-rhG-CSF”；進行主題詞和自由詞檢索，并手工檢索納入研究的參考文獻。同時，在線檢索國內外HTA機構官方網站，包括國際技術評估協會(ISTAHC)(http://www.istahc.org)、國際衛生技術評估網絡(INAHTA)(http://www.inahta.org)、美國衛生保健與質量研究局(AHRQ)(http://www.ahrq.gov)、加拿大藥物衛生技術局(CADTH)(http://www.cadth.ca)、澳大利亞健康和福利研究院(AIHW)(http://www.aihw.gov.au)和英國國家卓遠研究所(NICE)(http://www.nice.org.uk)等。檢索時間為建庫至2021年2月28日。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價

由2名評價者獨立根據納入與排除標準篩選文獻并提取數據。如遇不同意見，咨詢第3名評價者解決。按照設計的數據提取表，分別對納入研究進行數據和信息提取，內容包括研究的基本特征，如研究人群、樣本量、干預措施、對照措施和結局指標。對于經濟學研究，還應提取研究方法和研究視角等信息。采用“A measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表[5]和“Consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表[6]對納入的Meta分析和藥物經濟學研究分別進行質量評價。

1.4 證據合成

對于納入的HTA報告、Meta分析和經濟學研究，根據納入研究的數據特征(患者信息、樣本量、治療措施及結局指標等)進行梳理和比較，綜合考慮樣本量、研究數量等因素，得出結果并進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索數據庫共獲得文獻490篇(PubMed 23篇，Embase 44篇，the Cochrane Library 82篇，中國知網138篇，萬方數據庫164篇，維普數據庫39篇)；去重后獲得文獻143篇；閱讀標題和摘要，初篩后得到文獻44篇；進一步閱讀全文復篩，最終納入Meta分析5篇、藥物經濟學研究5篇，見圖1。納入的文獻總體質量較好。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻的基本特征

納入的5篇Meta分析[7-11]和5篇藥物經濟學研究[12-16]的基本特征見表1—2。

表1 納入的5篇Meta分析的基本特征Tab 1 General characteristics of 5 Meta-analyses

表2 納入的5篇經濟學研究的基本特征Tab 2 General characteristics of five pharmacoeconomic assessments

2.3 PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的有效性

5篇Meta分析[7-11]納入的均為隨機對照試驗研究，涉及患者9 562例，包括實體瘤、淋巴瘤及其他腫瘤化療患者。

2.3.1 第1周期FN發生率：(1)1篇Meta分析[10]納入647例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發生率低于rhG-CSF組，差異有統計學意義(P<0.05)。(2)3篇Meta分析[7-8,11]共納入3 758例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發生率低于rhG-CSF組，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[10]納入2 060例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發生率低于安慰劑組，差異有統計學意義(P<0.05)。(4)Wang等[10]的另一項亞組分析納入306例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN發生率低于lipegfilgrastim(另一種長效rhG-CSF)組，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。

2.3.2 多個化療周期FN發生率：(1)2篇Meta分析[9,11]共納入1 223例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者總FN發生率低于rhG-CSF組，差異有統計學意義(P<0.05)。(2)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組、rhG-CSF組患者的化療多周期后FN發生率均較低，兩組的差異沒有統計學意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[9]納入2 060例腫瘤患者，對照組為沒有使用rhG-CSF一線預防，可能使用PEG-rhG-CSF二線治療，PEG-rhG-CSF組患者FN發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3.3 FN恢復時間：1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者FN恢復時間短于rhG-CSF組，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。

2.3.4 Ⅲ/Ⅳ或Ⅳ度中性粒細胞減少發生情況(第1、2、3、4周期)：(1)1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者，結果顯示，第2周期，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率均較低，兩組的差異有統計學意義(P<0.05)；第1、3和4周期，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細胞減少發生率均較低，兩組的差異沒有統計學意義(P>0.05)。(2)2篇Meta分析[7,11]共納入1 366例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細胞減少發生率(第1、2、3、4周期)均較低，兩組的差異沒有統計學意義(P>0.05)。(3)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細胞減少持續時間(第1、2、3、4周期)短于rhG-CSF相，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。(4)1篇Meta分析[11]納入617例腫瘤患者，結果顯示，PEG-rhG-CSF組患者中性粒細胞絕對計數恢復時間不短于rhG-CSF組，差異沒有統計學意義(P>0.05)。

2.4 PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的安全性

3篇Meta分析[7-8,11]報告了骨痛或骨骼肌痛發生率，共納入3 758例腫瘤患者，結果顯示，與rhG-CSF組比較，PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛發生率較低，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。

2.5 PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的經濟性

納入的5篇藥物經濟學研究[12-16]均對腫瘤患者預防中使用PEG-rhG-CSF進行了成本-效果分析。(1)Miyake等[14]的研究結果顯示，乳腺癌患者第1周期化療后，與安慰劑比較，使用PEG-rhG-CSF明顯降低了由于FN產生的住院費用和藥物費用。(2)張永娜[12-13]通過成本-效果評價，回顧性分析比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療該醫療機構惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面的經濟性，結果顯示，在兩組方案臨床療效和不良反應發生情況的差異均無統計學意義(P>0.05)的基礎上，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案，差異有統計學意義(P<0.01)；增量成本-效果比為494.55元，即PEG-rhG-CSF組患者每多獲得1個單位的健康成本需多支付494.55元，因此認為在治療惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面，與rhG-CSF比較，PEG-rhG-CSF不具有經濟性。(3)2篇文獻[15-16]通過成本-效果評價PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者的經濟性，結果顯示，PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案，差異有統計學意義(P<0.05)，提示PEG-rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者不具有經濟性。

3 討論

本研究的臨床證據顯示，PEG-rhG-CSF組患者化療第1周期或者多化療周期FN發生率低于rhG-CSF組，但差異的統計學結論不穩定；PEG-rhG-CSF組患者FN恢復時間短于rhG-CSF組，但差異無統計學意義(P>0.05)；安全性方面，PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛的發生率均低于rhG-CSF組，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。西班牙一項多中心、回顧性、觀察性研究(LEARN研究)中，納入186例非骨髓瘤患者，預防用藥，結果顯示，與每日使用rhG-CSF(24%)比較，使用PEG-rhG-CSF的FN發生率(11%)低，這是第1篇證實了PEG-rhG-CSF較rhG-CSF有潛在臨床優勢的研究[17]。Mitchell等[18]的系統綜述結果顯示，基于真實世界的有效性研究，PEG-rhG-CSF預防化療所致FN及相關并發癥的風險低于rhG-CSF組。Pfeil等[19]也報道，大量研究結果證明，與每日使用rhG-CSF，不使用預防用藥或使用安慰劑比較，PEG-rhG-CSF組患者化療所致中性粒細胞減少的發生率較低，FN發生率較低，住院率較低，抗菌藥物使用率較低，不良反應發生率也較低。

2017年，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發布的《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：骨髓生長因子》中提到，在不同類型的腫瘤患者中，預防性使用PEG-rhG-CSF可以降低化療導致FN的發生率及嚴重度，縮短持續時間[20]。《同步放化療期間應用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子中國專家共識(2020版)》[21]和《聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)臨床應用中國專家共識》[22]中提到，應用PEG-rhG-CSF預防化療所致FN，有助于降低中性粒細胞減少癥的發生率，縮短持續時間，保證治療的安全性和有效性。與安慰劑比較，PEG-rhG-CSF對于化療引起的FN具有明顯的治療優勢，但其與rhG-CSF比較的結論目前還不穩定，還需要更多的臨床研究證實；不同的腫瘤患者人群或者化療方案的差異是否影響PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的療效，仍需臨床研究探索。

經濟性方面，除了日本的一項研究認為PEG-rhG-CSF較安慰劑具有經濟學優勢之外，其余4項國內研究結果均不支持PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更具有經濟性。PEG-rhG-CSF在國內的藥品價格變動可能也會影響相關經濟學評價結果，這方面也需要更多的研究為臨床決策提供依據。

綜上所述，PEG-rhG-CSF在預防化療所致FN方面已具有一定的臨床地位，PEG-rhG-CSF在每個化療周期僅需用藥1次，在預防化療所致FN的療效和安全性方面都有一定的優勢，不劣于rhG-CSF，目前其臨床治療不具有經濟性。仍需開展PEG-rhG-CSF預防化療所致FN的不同腫瘤、不同化療方案甚至不同人群特征的臨床研究和藥物經濟學研究，完善PEG-rhG-CSF預防化療所致FN方面的HTA，豐富相關證據，為臨床和其他決策者提供參考。