基于帕累托圖的蛋白質及多肽類藥物致藥品不良反應報告分析Δ

孫曉利，白萬軍，孟 萌

(1.河北醫科大學第四醫院藥學部，石家莊 050011； 2.河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051)

蛋白質及多肽類藥物指用于治療或控制疾病的多肽片段或蛋白質，其作為治療各種疾病，包括惡性腫瘤、代謝和自身免疫性疾病的有效治療手段得到了廣泛研究[1]。蛋白質及多肽類藥物作為傳統的生化藥物之一，主要來源于生物體，包括動物、植物和微生物，由于提取物來源復雜、物質基礎不明確，其具有生物多樣性和組成不確定性的特點[2]。《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》(國衛辦醫函〔2019〕558號)中提出要加強對目錄內藥品臨床應用的全程監管，其中腦苷肌肽、小牛血清去蛋白、曲克蘆丁腦蛋白提取物和胸腺五肽等多種藥品屬于蛋白質及多肽類藥物。本研究對蛋白質及多肽類藥物的藥品不良反應(ADR)進行回顧性統計分析，以期為臨床合理用藥提供一定的參考依據。

1 資料與方法

選取2014—2021年河北省人民醫院和河北醫科大學第四醫院蛋白質及多肽類藥物的ADR報告，共127例。采用回顧性調查方法，分別按照藥物類別、患者年齡進行匯總分析，利用Excel軟件進行數據處理和帕累托分析。帕累托法分析法：將影響因素分為3類，A類為關鍵的少數，為主要影響因素，其影響程度的累計百分比在0%～80%；B類為次要影響因素，其影響程度的累計百分比在80%～90%；C類為一般影響因素，其影響程度的累計百分比僅在90%～100%；B類和C類構成了次要因素的大多數[3]。根據《中華人民共和國藥典》(2015年版)、《新編藥物學》(第17版)、藥品說明書、相關參考文獻[4]以及MCDEX合理用藥信息支持系統V3的分類方法，將引發ADR的藥品按藥理作用進行分類。按照國家ADR監測中心的標準，將ADR臨床結果轉歸分為痊愈、好轉、未好轉、不詳和有后遺癥等情況。根據國家ADR監測中心的ADR因果關系判斷標準進行關聯性評價，包括肯定、很可能和可能等。

2 結果

2.1 患者基本情況

127例蛋白質及多肽類藥物的ADR報告中，男性患者65例(占51.18%)，女性患者62例(占48.82%)。發生ADR患者的性別與年齡分布見表1。將發生ADR的不同年齡段患者按病例數降序排列，并分別計算構成比和累計構成比，以不同年齡段為橫坐標，以ADR發生例數為縱坐標作直方圖，同時以累計構成比為縱坐標作折線圖，最終繪制出帕累托圖。結果顯示，40～<80歲年齡段患者的累計構成比在0%～80%，為主要因素，見圖1。

表1 發生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution in patients with ADR

圖1 發生ADR患者的年齡構成帕累托圖Fig 1 Pareto chart of age composition of patients with ADR

2.2 發生ADR的給藥途徑分布

127例蛋白質及多肽類藥物的ADR報告中，靜脈滴注給藥發生的ADR共96例(占75.59%)，為引發ADR的主要因素：其次為皮下注射給藥，共17例(占13.39%)，為次要因素；其余為一般因素，見表2。

表2 發生ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of administration route of ADR cases

2.3 ADR涉及的藥物種類分布

127例蛋白質及多肽類藥物的ADR報告中，免疫調節類藥物引發的ADR最多，共56例(占44.10%)；其次為改善腦代謝類藥物，共22例(占17.32%)；再次為抗糖尿病藥，共20例(占15.75%)，見表3。ADR涉及藥物種類的帕累托圖分析結果顯示，免疫調節類藥物、改善腦代謝類藥物及抗糖尿病藥的累計構成比在0%～80%區間，為主要因素，見圖2。

表3 ADR涉及的藥物種類分布Tab 3 Distribution of drug types in ADR cases

圖2 ADR涉及藥物種類的帕累托分析Fig 2 Pareto chart of ADR inducing drugs

2.4 ADR累及器官和(或)系統及臨床表現

蛋白質及多肽類藥物所致ADR的臨床表現合計232例次，以皮膚及其附件反應最多，共75例次(占32.33%)，主要表現為皮疹、瘙癢等；其次為全身性損害，共45例次(占19.40%)，主要表現為寒戰、發熱，見表4。ADR累及器官和(或)系統的帕累托分析結果顯示，皮膚及其附件、全身整體和呼吸系統的累計構成比在0%～80%，為主要因素，見圖3。

表4 ADR累及的器官和(或)系統及臨床表現Tab 4 ADR-involved organs and (or)systems and clinical manifestations

圖3 ADR累及器官和(或)系統的帕累托分析Fig 3 Pareto analysis on ADR-involved organs and (or) systems

2.5 ADR的臨床轉歸及關聯性評價

127例ADR的臨床轉歸方面，痊愈47例(占37.01%)，好轉80例(占62.99%)；關聯性評價方面，肯定4例(占3.15%)，很可能77例(占60.63%)，可能46例(占36.22%)。

3 討論

3.1 ADR易發人群

在發生ADR患者的年齡分布方面，40～<80歲年齡段占據了主要因素，說明中老年人是ADR的易發人群。中老年患者屬于特殊人群，各組織、器官功能逐漸衰退，對藥物的代謝能力相對較差。另外，中老年患者免疫功能相對較低，基礎疾病普遍偏多，服用藥物種類也偏多，藥物間的相互作用也會增加ADR的發生[5]。因此，應將中老年患者作為ADR監測的重點對象，指導中老年患者科學用藥，必要時可以根據血藥濃度進行藥物調整，制訂合理給藥方案。

3.2 ADR與藥物的關系

ADR涉及藥物種類的帕累托分析結果顯示，127例ADR報告中，免疫調節類藥物、改善腦代謝類藥物及抗糖尿病藥的累計構成比在0%～80%，為主要因素；肝病輔助用藥注射用還原型谷胱甘肽的累計構成比在80%～90%，為次要因素；其余藥物均為一般因素。

3.2.1 免疫調節類藥物：發生ADR例數較多的為免疫調節類藥物，共56例(占44.10%)，涉及7個品種。免疫調節類藥物能夠調節、增強、興奮和恢復機體的免疫功能，目前在臨床上主要被用于原發性或繼發性免疫缺陷性疾病、難治性細菌以及真菌和病毒感染，還有作為腫瘤的輔助治療[6]。注射用甘露聚糖肽發生的ADR例數最多，共20例，該藥是由甲型溶血性鏈球菌深層培養液中發酵、分離及提取而得到大分子糖肽類藥物，可作為抗原進入體內，誘發過敏，甚至導致患者死亡，因此，在使用該藥時應密切監護，尤其是首次用藥及用藥初始階段，嚴格按照藥品說明書的用法與用量，靜脈滴注不易過快[7]。小牛脾提取物注射液發生ADR 14例，該藥是由健康乳牛脾臟為原料，經去脂肪、凍融使細胞破碎、沉淀和超濾等提取制成的無菌水溶液，主要成分為多肽及核糖，引起的ADR多為變態反應，也有導致白細胞減少癥狀的報道[8]。使用小牛脾提取物注射液前，應詢問患者有無藥物過敏史，首次用藥開始滴注的速度要慢，應單獨使用，忌與其他藥物配伍，藥物濃度不宜過高，并注意觀察用藥過程中患者的反應，一旦發生不良反應，應及時停藥并采取有效的搶救措施[9]。胸腺五肽注射液是由動物胸腺(小牛或豬)中分離純化的多肽化合物，其免疫活性中心是位于肽鏈的第32—36位氨基酸(即精氨酸-賴氨酸-天冬氨酸-纈氨酸-絡氨酸)組成的五肽片斷，可使骨髓產生的干細胞轉變成T細胞，增強細胞免疫功能，在臨床上主要被用于治療免疫缺陷、急慢性細菌或病毒感染和腫瘤等；該藥含有產生致敏作用的大分子蛋白質，易產生變態反應，也可致重癥紅斑型藥疹[10-11]。

3.2.2 改善腦代謝類藥物：作為治療腦部障礙的藥物，腦蛋白水解物注射液、腦苷肌肽注射液和曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液均是從動物腦蛋白中提取的肽制劑，成分多為氨基酸、多肽等。文獻報道，腦蛋白水解物可致過敏性休克，嚴重者可致腦梗死偏癱[12-13]。腦苷肌肽注射液能促進星形膠質細胞分泌膠質源性神經生長因子，發揮神經細胞保護作用；此外，腦苷肌肽注射液陸續在面神經炎、視神經炎以及手足口病的治療中發揮了重大作用[14]。腦苷肌肽注射液中已知成分神經節苷脂是一類含有唾液酸的糖神經鞘脂，為具有半抗原性的致敏物質，當半抗原進入過敏體質的機體時，能與體內組織蛋白結合，成為完全抗原，這種完全抗原可引起急性變態反應和遲發性變態反應[15]。曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液中有效成分曲克蘆丁能通過與血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白可逆結合，抑制血小板聚集，防止血栓形成，還能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，防止血管通透性升高引起的水腫。文獻報道，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液可致兒童急性肝損傷及血小板減少[16]，導致喉頭水腫[17]，持續應用可加重前列腺充血、腫脹而壓迫尿道致病情加重[18]。本研究中，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液發生ADR 8例，其中2例表現為面部腫脹。小牛血去蛋白提取物注射液發生ADR 9例，該藥是從健康新生幼牛血液中提取低分子活性物質，乳牛血源和生產工藝對成品質量影響很大，當成品含有異種蛋白時，使用該藥易致變態反應，且生產無菌化要求高，容易被微生物或致熱原污染[19]。

3.2.3 注射用還原型谷胱甘肽：雖然帕累托分析結果顯示注射用還原型谷胱甘肽的累計構成比在80%～90%區間，為次要因素，但其發生的ADR例數較多，共14例。還原型谷胱甘肽是人體內一種主要的生物活性成分，是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成的三肽，其化學結構中含有巰基(-SH)，能激活體內的巰基(-SH)酶，促進糖類、脂肪及蛋白質三大營養物質的代謝，還可通過巰基與體內自由基結合，促進易代謝低毒化合物的合成。曾有靜脈滴注還原型谷胱甘肽發生嚴重ADR的報道[20-21]；也有還原型谷胱甘肽致妊娠期婦女過敏性休克及新生兒死亡的報道[22]。臨床使用還原型谷胱甘肽時，要嚴格把握適應證，仔細詢問患者有無過敏史、哮喘史，對身體素質差者應特別關注，對于過敏性休克要做到診斷及時、措施果斷和搶救迅速。

3.3 ADR累及器官和(或)系統及臨床表現

帕累托分析結果顯示，皮膚及其附件、全身性損害和消化系統構成ADR累及器官和(或)系統的主要因素，其中皮膚及其附件損害最多，共75例次，主要表現為變態反應等；其次為全身性損害，共45例次，主要表現為寒戰、發熱等輸液反應。上述癥狀多數發生于淺表，臨床表現易于觀察和診斷。本身蛋白質及多肽類藥物中含有的蛋白質或生物大分子物質易成為抗原，引起變態反應[19]；此外，生物來源的蛋白質、多肽等生化藥品易受環境影響發生變性、失活和沉淀等化學物理變化，加之生物提取及合成修飾等工藝殘留，導致ADR發生風險較高[23]。

總之，帕累托分析可以從眾多數據中快速篩選出主要因素，從而找出引發ADR的主要藥品。蛋白質及多肽類藥物多從動植物組織中提取，質量標準存在的問題較多，且質量控制是難點，其所致ADR也與多種因素有關。隨著國家重點監控合理用藥藥品目錄的出臺，醫院加強了對重點監控合理用藥藥品的監管；對尚未納入目錄管理的藥品，也應做好常規臨床使用監測工作，保障臨床合理用藥。