片劑水溶性薄膜包衣的熱力學模型（TAAC）及應用

李朝飛

摘要：隨著水溶性薄膜包衣工藝的推廣，制藥企業急需一項分析技術以定量研究包衣工藝條件。Thomas公司多年來致力于包衣設備及工藝的研究，提出了熱力學模型TAAC，為制藥企業開展包衣工藝研究提供了方法。本文就TAAC模型及其在包衣工藝研究中的應用進行了介紹，并以公司片劑A產品的包衣工藝轉移和優化為例，舉例說明TAAC模型的應用價值，以期對從事水溶性薄膜包衣工藝研究的同行有所幫助。

關鍵詞：熱力學模型;TAAC;水溶性薄膜包衣

【中圖分類號】 O414.1 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

隨著水溶性薄膜包衣技術的廣泛應用，催生了制藥行業對研究包衣工藝的分析技術的需求，這一分析技術應能描述過程參數的變化如何影響最終包衣質量。

但是這一分析技術的開發并非易事，主要的困難在于：盡管包衣過程中的變化很簡單——包衣液水分蒸發的過程，但這一變化發生的真實微觀環境卻十分復雜，比如片劑尺寸、片劑形狀、片面光潔度、水分含量等都對最終包衣質量造成影響，此外，對感官包衣質量參數的量化也十分困難，使得包衣模型的建立并非易事。

Thomas公司一直致力于包衣設備和包衣工藝的研究，近來基于熱力學定律和熱質傳導方程，開發了熱力學模型TAAC。這個模型提出了環境當量因子EEF，實現了包衣質量感官參數的量化，并提供了采用不同工藝參數生產產品的靈活性。這一模型對制藥生產和研究開發是十分有用的，它使得優化工藝、從實驗室批量放大到生產批量的大量工作在紙上就能進行，節省了時間和物料。

本文就TAAC模型及其應用進行了介紹，并以公司片劑A產品的包衣工藝轉移和優化為例，舉例說明TAAC模型的應用價值，以期對從事水溶性薄膜包衣工藝研究的同行有所幫助。

1. 熱力學模型TAAC簡介

TAAC（發音“tack”）是Thermodynamic Analysis Aqueous Coating 的首字母簡寫。顧名思義，這個模型運用熱力學定律和熱質傳導方程來準確定義包衣鍋內達到穩定包衣狀態時的環境條件。

1.1TAAC模型的熱力學方程

水溶性薄膜包衣簡單來說，就是使用熱風去蒸發噴進片床的包衣液中水分的過程。如果進風溫度、濕度、風速和噴漿速率恒定不變，那么排風的溫度和濕度也將保持恒定，包衣開始后將很快達到平衡狀態。

為了簡化研究，我們將片床看成一個整體，將其稱之為控制區域【1】（如圖1所示）。加熱的空氣蒸汽混合氣體連同含水的包衣漿液進入包衣鍋內的控制區域，使得進風溫度輕微的降低，濕度增加。如果片床濕度未達到飽和狀態，進入控制區域的空氣和水的質量（包括漿液和蒸汽），等于排風的空氣和蒸汽的質量。

我們假設包衣鍋相對外界環境處于隔絕狀態，根據能量守恒定律，包衣過程中進入包衣鍋的能量和排出包衣鍋的能量應該相等，系統的總焓保持恒定，熱力學第一定律可以表述為【1】：

（其中mA1 = 進入控制區域的干燥空氣質量，h A1 = 進入控制區域的干燥空氣的焓，mv1 = 進入控制區域的水蒸氣質量，hv1 = 進入控制區域的水蒸汽的焓，mLIQ= 進入控制區域的漿液質量，h LIQ = 進入控制區域的漿液的焓，mA2= 離開控制區域的空氣質量，h A2 = 離開控制區域的空氣的焓，mv2 = 離開控制區域的水蒸氣質量，hv2 = 離開控制區域的水蒸汽的焓）

1.2環境當量因子

1.2.1、環境當量因子的概念

環境當量因子（EEF）是一個無量綱量，正比于片床中干燥面積和潤濕面積的比值，它表示片床的干燥程度，同時也是對感官包衣質量參數的量化，其公式推導如下【1】：

片劑表面的水分蒸發包含傳質和傳熱過程。傳熱量等于平均傳熱系數（hH）乘以傳熱面積（AH）再乘以進風溫度（T∞）與片床溫度（TH）的溫差。同時因為漿液水分蒸發所需要的能量來源于進風氣流，所以傳熱量也等于包衣液中蒸發水分的質量（m）乘以水的焓變值（hlg），得到如下傳熱方程：

同時，傳質方程和傳熱方程具有一樣的形式，只是傳質的驅動力不是溫度，而是蒸汽壓的不同，傳質方程可以表述如下：

（其中h M = 平均傳質系數，AM = 傳質面積，M = 水分子量，R = 通用氣體常數，Pw = 傳質條件下的水蒸氣分壓，Tw = 傳質面溫度，P∞ = 進風氣流中水蒸氣分壓，T∞ = 進風溫度，m =水分蒸發的質量）

上述方程都包含水分蒸發的質量（m）。將傳質方程帶入傳熱方程中，得到如下熱質傳遞方程：

方程中傳熱面積AH為片床中干燥區域的面積，傳質面積AM為片床中潤濕區域的面積，如此AH/AM代表了片床的干燥程度，我們稱其為環境當量因子EEF。

工藝參數值可以帶入熱質傳遞方程中計算出環境當量因子EEF，EEF等于AH/AM。TAAC模型的基礎原則是任何工藝過程，只要片床的干燥程度相同，其最終包衣質量也相同。換句話說，任何包衣工藝條件（溫度、濕度、風量、噴漿速率）只要環境當量因子EEF一樣，將得到一樣的包衣效果。

大量的良好包衣實踐證實，環境當量因子通常在2到5之間，3.3左右是獲得良好包衣的條件【1】。EEF太大表明片床過于干燥，漿液未能鋪展開就已干燥，會導致片面粗糙，噴霧干燥現象嚴重等質量問題;EEF太小表明片床過于濕潤，會造成粘片等質量事故。

1.2.2、工藝參數的改變如何影響環境當量因子

環境當量因子正比于片床中干燥面積和潤濕面積的比值，其數值越大表明片床越干燥，數值越小意味著片床越潤濕。如此，一切能夠導致干燥條件的工藝參數變化將使EEF值增大。表1列出并總結了工藝參數的變化對EEF值造成的影響：

1.3TAAC程序介紹

利用熱力學定律和熱質傳導方程研究包衣工藝依然很復雜，牽涉到大量的公式演算和圖表數據查詢。但值得慶幸的是Thomas公司將復雜的計算過程編程為TAAC程序，其軟件界面如下圖2所示【2】：

在TAAC程序界面中，包衣圖標左右兩邊都為包衣參數的輸入欄，包含下列工藝參數：風速儀類型、進風溫度、進風風速、進風濕度、噴漿速率、霧化空氣流速、包衣液固含量。輸入上述工藝參數并點擊CALULATE按鈕，程序將計算并在下方結果欄里顯示如下結果：排風溫度、排風露點（排風濕度）、進風風速（溫度修正值）和環境當量因子EEF。

TAAC程序的開發極大簡化了計算過程，為開展包衣工藝研究提供了很好的分析技術，但應用該程序時以下幾點需要注意：

1.需要明確風速儀類型

為了準確計算進風量，需要確定包衣機采用風速儀的具體類型。以下為兩類常見的風速儀：基于壓力的裝置（如皮托管流量計，測流嘴，文丘里流量計）;基于質量的裝置（如熱線式風速計）。

2.進風濕度為絕對濕度

TAAC模型處理的是絕對濕度，所以進風濕度在加熱之前或之后測得都沒有關系。

3.噴漿速度值必需以克每分鐘為單位

噴漿速度的單位是g/min。如果你的測量工具測出來是ml/min，那ml/min測量值必須乘以漿液的比重以獲得克每分鐘。絕大多數的薄膜包衣漿液比重在1.01到1.04之間。

4.消除霧化空氣對進風量的影響

霧化壓縮空氣進入包衣鍋，將導致進風總量的增加，盡管相較于進風量來說霧化空氣的量很小，但有些例子，尤其是在實驗室水平的包衣系統中，將產生顯著的影響。一般的噴槍其霧化空氣用量一般在每把噴槍2到5 SCFM之間。

5.計算得到的排風溫度通常比實際排風溫度稍高

TAAC模型預測的理論排風溫度比實際測得的排風溫度稍高（通常高2℃到5℃），以下原因導致了這個不同：

●計算的排風溫度基于隔絕的包衣系統。模型假設包衣管道對外界環境是完全密閉的，沒有任何熱量的散失和滲透。

●進風溫度通常是通過單個探頭測得，且探頭處于管道的中間，這里的空氣溫度最高?；旌虾蟮倪M風溫度將比測定值稍低。

●進風氣流和片床中水蒸氣發生的動能變化通常被忽略，因為這依賴于管道的確切結構和使用的進風處理裝置。

●片床如同一個巨大的吸熱器，包衣過程中緩慢的吸收熱量，造成了排風溫度的降低。

值得慶幸的是，一個給定的包衣系統其計算和測得的排風溫度差值是恒定的，且這個差值可以通過將包衣機“干燥”運行測得：包衣鍋不裝載藥片，噴槍不必使用，將進風參數設定成生產時的參數運行，運轉大約一個半小時使系統穩定，你將注意到測定的排風溫度比測得的進風溫度低，這個差值接近于使用TAAC計算的排風溫度和測得的排風溫度之間的差值。

6.結果區域顯示的進風量為溫度修正值

進風量顯示為SCFM或者SCMH，這取決于輸入進風量時采用的單位，且這里顯示的進風量是溫度修正值。

2. 熱力學模型TAAC的應用

TAAC模型對包衣生產和研究開發是十分有用的，它使得優化工藝、產品轉移、批量放大等工作在紙上就能進行，節省了時間和物料。TAAC模型的通常用處如下【2】：

●優化新的或已經存在的包衣工藝

●研究進風濕度（夏天對比冬天）對包衣質量的影響。（這是一個很有用的實驗，如果沒有使用除濕裝置）

●從一個尺寸包衣鍋到另外一個尺寸包衣鍋或者從一個廠家設備到另一個廠家設備的工藝轉移

●從實驗批量的包衣設備到生產批量包衣鍋的放大

下面以對片劑A的包衣工藝研究為例，介紹TAAC模型的應用價值：

2.1、TAAC用于優化現有片劑A包衣工藝

應用TAAC程序分析片劑A現有包衣工藝，其結果見下表2。

從表中可見，現有工藝EEF=4.790，表明片床過干，工藝存在優化空間。根據工藝參數與EEF的關系，擬定如下優化方案：

優化工藝一：提高噴漿速率（從現有的35g/min/槍*3槍，提高到50g/min/槍*3槍）。噴漿速率的提高意味著包衣時間的縮短，預計提高噴漿流速后可節約30%的噴漿時間。

優化工藝二：降低進風量（由1300m3/h降低到900m3/h），預計可降低30%的能耗，達到良好包衣前提下節能降耗的目標。

2.2、TAAC用于研究不同濕度環境對片劑A包衣工藝的影響

重慶夏天極濕熱，平均氣溫40℃，相對濕度100%RH=51 g/m3=40℃露點，冬天極干冷，平均氣溫10℃，相對濕度50%RH=4.7g/m3=0.06℃露點。以下使用TAAC程序分析冬夏兩季不同濕度環境對片劑A包衣工藝的影響，分析結果如下表3所示：

從表中可知，重慶夏天露點溫度為40.0℃時，EEF=2.407（片床過濕）;冬天露點溫度為0.06℃時，EEF=3.525（包衣質量良好）。EEF差異明顯，證明環境濕度的不同對包衣質量產生了較大的影響，工藝存在較大的不穩定性，固增加除濕裝置以應對重慶夏天高濕的氣候環境，對確保包衣質量是必要的。

2.3、TAAC用于片劑A包衣工藝的轉移研究

根據公司生產場地規劃調整，片劑A擬由老廠區轉移至新廠區生產，轉移后設備型號、批量、噴槍數量將發生變化，以下使用TAAC程序摸索新廠區包衣工藝，結果如下表4所示：

從表中可知，新廠區包衣設備采用了新的廠家和型號，包衣批量為老廠區批量的2.5倍，噴槍數量由3把增加到6把，包衣工藝將發生本質上的變化，如果利用試生產摸索的方式將耗用大量的物料和時間，現利用TAAC程序摸索新廠區包衣工藝如下：

新廠區包衣工藝擬增大進風量至4500m3/h（設備最大風量為6000 m3/h），噴漿速率擬提高至80g/min/槍*6槍，霧化空氣流量加大，其它工藝參數保持不變，TAAC程序分析得出EEF=3.586，符合良好包衣的條件（EEF=3.3左右為良好包衣的條件）。

以上工藝條件將通過工藝驗證去證實，減少了工藝開發的盲目性，節約了大量的時間和物料。

3. 結果與討論

TAAC模型對促進水溶性薄膜包衣的發展是十分有用的，它使得優化工藝、工藝轉移、批量放大等試驗工作可以優先在紙上進行，能夠預測參數制定的合理性，并通過最終工藝驗證進行確證，減少了參數制定的盲目性，節省了時間和物料。

本論文以對我公司片劑A包衣工藝研究為例，說明了TAAC模型的應用價值。

首先，在優化工藝方面，得出了現有工藝片床偏干（EEF=4.790），存在優化空間的結論，并提出了優化方法：通過加大噴漿速率（從105g/min提高到150g/min）以縮短包衣時間（預計可節約30%的噴漿時間）。或可以通過降低進風量（從1300m3/h降低到900m3/h）以減少能耗（預計可節約30%的能耗）。

其次，在分析環境濕度對包衣工藝影響的研究中，得出了重慶夏天極濕熱環境下EEF=2.407（片床過濕），冬天極干冷環境下EEF=3.525（質量良好），環境濕度對工藝穩定性影響很大的結論，為夏天增加除濕機提供了科學的決策依據。

最后，在產品由老廠區轉移到新廠區的工藝轉移研究中，結合批量和設備情況制定了新廠區包衣工藝，新工藝擬增大進風量至4500m3/h（設備最大風量為6000 m3/h），噴漿速率擬提高至80g/min/槍*6槍，TAAC程序分析得出EEF=3.586，可以獲得良好的包衣質量，避免了新工藝參數制定的盲目性。

參考文獻：

[1] Thomas Engineering INC.，TAAC Original Article， Pharmaceutical Technology，April，1987.

[2] Thomas Engineering INC.，Thermodynamic Analysis Aqueous Coating Program users guide，1-15.