顱腦損傷應用亞低溫治療與去骨瓣減壓術的研究進展

劉桐羽 王浩巖

摘要：顱腦損傷（TBI）患者的救治是一個亟待解決的難題，顱腦損傷占全身創傷發生率的第二位，但其造成的死亡率和致殘率卻均居首位，并且發病率呈現逐年上升的趨勢，患者的死亡率和致殘率風險依舊居高不下。去骨瓣減壓手術是一種治療顱腦損傷的常用手段，適用于重型顱腦損傷患者，可以緩和腦腫脹、持續降低顱內壓。亞低溫治療通常以物理降溫的方式將患者體溫降至預期水平，從而達到治療目的。兩種治療方案存在各自的優缺點。研究發現，亞低溫治療對去骨瓣減壓術有較好輔助效果，可抑制腦組織炎性介質的生成，減少內源性毒性產物的生成及釋放，預防繼發性腦損傷的發生，可更有效控制患者顱內壓，促使患者神經功能恢復，更好的改善患者預后。不斷有專家嘗試將兩者結合并應用于臨床治療。本綜述對亞低溫治、去骨瓣減壓術及兩者聯用方案的研究情況進行梳理。期待對顱腦損傷的研究提供幫助。

關鍵詞：亞低溫治療、去骨瓣減壓術、顱腦損傷

【中圖分類號】 R651.1+5 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

顱腦損傷是一種由外力作用導致的腦功能或腦病理生理異常變化的疾病。據估計，全世界每年約有7000萬例新發TBI患者，在英國，TBI已成為40歲以下人群常見的殘疾和死亡原因之一[1]。

TBI的發生率逐年上升。2016年全球疾病統計報告指出1990年-2016的年間TBI發病率總體增加了3.6%，以歐洲及中亞地區較為明顯。據美國疾病控制與預防中心（CDCP）統計美國1997-2007年的年均TBI死亡人數為有53014人（18.4/10萬人）[2]。同時CDCP就2002-2006年美國400余家醫院的急診收治情況進行統計，發現TBI患者中，因交通事故原因占比16%，頭部鈍挫傷占20%，暴力襲擊占11%，跌倒與墜落為主要原因占38%（主要是兒童和老年人），其他原因占15%，跌倒墜落也是經濟發達國家TBI的主要病因[1]。

顱腦損傷的治療

TBI患者的治療除了如何處理基礎損傷和顱內壓變化外，其治療方法的選擇和預后也一直困擾著臨床醫生。常規的治療方式有滲透療法、神經細胞營養治療、止血藥物治療、手術治療和亞低溫治療等。雖存在著部分爭議，但長期的臨床實踐和隨機對照試驗（RCT）結果證實了上述方法在疾病治療中發揮積極作用[3]。本綜述重點以亞低溫治療和去骨瓣減壓術治療（DC）進行論述。

一、亞低溫治療

1.1亞低溫治療發展歷史

亞低溫治療是一種重要的神經功能保護方法，用于多種神經系統疾病的治療，如TBI、腦梗死、蛛網膜下腔出血、脊髓損傷、肝性腦病和新生兒圍產期腦病等。20世紀末期，Ginsberg等首次提出亞低溫治療的概念，并以32～35℃作為目標溫度，將原本籠統的溫度控制區間加以限制[4]。隨著科技的發展，低溫控制藥物及技術愈發成熟，越來越多的科研團隊投入到了亞低溫神經保護的研究中。2006年Lyden等綜述了有關低溫治療的研究結果，將控溫區間做出了明確劃分：輕度（32～35°C）、中度（28～32°C）、深度（20～28°C）和極度（≤20°C）。將輕度與中度低溫區間歸為亞低溫。研究發現，臨床環境在32～34°C的亞低溫治療方案可能是最佳選擇[5]。

1.2亞低溫治療的療效

亞低溫治療所表現這種神經保護作用可能與其降低代謝、減少自由基生成、減輕炎癥和抑制細胞凋亡有關。1997年，Marion等發表的一項84名重型TBI病例的隨機對照試驗，結果表明，接受了亞低溫治療（33℃，24 h）的實驗組3個月和6個月時的神經功能恢復更好[6]。2002年由多個醫學中心的臨床數據匯總結果表明，心臟驟停患者在發病后12～24 h內進行亞低溫治療有助于患者的神經功能及心臟功能恢復，同時可減低死亡率[7]。早期的臨床試驗對于亞低溫治療效果的評價推動著這項技術的普及應用。2011年一項由232名重型TBI病例組成的隨機對照試驗結果表明，接受早期48小時亞低溫治療（33℃）對患者預后沒有明顯改善[8]。一項Cochrane系統評價匯總了37項相關研究，發現亞低溫治療可以改善神經功能恢復，但不能降低重型TBI治療時的死亡率[9]。同一時期的負面研究結果無疑讓人們對亞低溫治療的療效產生疑問。但是亞低溫治療的臨床療效具有明確的療效。

二、去骨瓣減壓術

2.1去骨瓣減壓術的發展

去骨瓣減壓術是一種神經外科常見手術。該手術方式最早在1901年由諾貝爾醫學獎得主Theodor Kocher記錄并實施。DC改變了顱骨固有的生理結構使其能有效控制與緩解顱內高壓和腦水腫情況。Zweckberger等進行了小鼠TBI模型實驗，結果表明DC對繼發性TBI和腦水腫有明確緩解作用[10]。DC逐漸在臨床治療中普及。

2.2去骨瓣減壓術的療效

過去10年間，兩項隨機對照試驗的結果得到了重視。2011年完成的DECRA實驗就彌漫性TBI患者雙側額頂部DC的療效進行了統計。該試驗收集了2002-2010年間155個標準病例（一線藥物治療1 h，ICP>20 mmHg，持續時間超15 min），隨機分配至手術組或內科治療組，持續隨訪6個月評估神經功能恢復情況。結果表明，手術組與內科治療組患者預后無明顯差異，死亡率相似（19%vs 18%），不良結局病例較多（70%vs 51%），其中顱內壓控制優于內科治療組，DC對于患者的治療效果無明顯改善[11]。

2016年完成的RESCUEicp試驗考察了DC對于難治性高顱壓患者的療效。該試驗篩選了408例TBI患者（藥物治療后ICP>25 mmHg，持續時間1～12 h），分成手術組與內科治療組。手術組根據病情需要進行單側或雙側DC。患者經治療后接受為期12個月的隨訪。根據GOSE預先將輕中度殘疾預后歸入“良好結局”。試驗結果表明，在經治6個月后，手術組的治療效果（以良好結局為準）要優于內科治療組（42.8%vs 34.6%），死亡率也較低（26.9%vs 48.9%）。12個月時，手術組的療效同樣優于內科組（45.4%vs 32.4%），但是患者呈植物狀態的概率更高（8.5%vs 2.1%），重度殘疾的患者數量較多[12]。

針對這兩項研究，結合各醫學中心及專家學者多年來對DC的研究成果，美國腦創傷基金會（BTF）就DC使用提供了系統性指導意見，發表的第四版指南將大骨瓣減壓術作為ⅡA級證據推薦用于重型TBI患者的治療。對于難治性顱內壓升高患者建議應用DC，有助于控制ICP并減少ICU住院周期[13]。2017年在英國劍橋大學舉辦的TBI治療會議上，專家們總結并發布了針對DC治療方案的共識聲明，從DC的早期應用、延期DC對顱內高壓的控制、圍手術期管理、顱骨修復重建、經濟欠發達國家的DC等六個方面進行了總結，并提出指導性意見[14]。

三、去骨瓣減壓術與亞低溫治療聯合應用治療顱腦損傷

3.1去骨瓣減壓術與亞低溫聯合應用的原因

DC對于顱內壓升高，腦水腫有著明確的治療與控制作用[15]。某些重型顱腦損傷及伴發難治性顱內壓增高患者在單獨應用DC治療的治療效果欠佳。亞低溫治療有降低受損腦組織溫度、下調機體代謝率、緩解腦組織腫脹等作用。同時在控制顱內異常代謝、控制炎癥反應和調節內環境等方面效果優秀。臨床醫生逐漸嘗試將DC和亞低溫療法同時應用于顱腦損傷的治療中。

3.2去骨瓣減壓術與亞低溫聯合應用的研究進展

鄧峰等于1998-2002年間對37例顱腦損傷病例進行了預后情況的分組統計。22例設為手術，應用DC和亞低溫治療;15例設為內科組，單獨應用DC治療。對患者進行為期6個月的隨訪，根據GOS評價預后情況。結果表明，手術組預后良好率為59.1%，內科組為33.3%。聯合應用效果優于單獨DC治療[16]。2013年徐衛旭等篩選了64例重型顱腦損傷患者，隨機分為DC與亞低溫聯合治療和手術組兩組。聯合治療組在DC術后立即應用亞低溫治療，亞低溫狀態維持在32～35℃，比較兩組患者顱內壓變化及神經功能預后恢復情況。結果顯示，術后72 h聯合治療組的顱內壓指標優于手術組（17.1±1.3 mmHg vs 19.8±1.5 mmHg，P<0.05），聯合治療組3個月后預后情況優于手術組（預后良好人數18人vs 9人）[17]。對于顱腦損傷患者亞低溫治療與DC的聯合應用展現了較好的療效。2017年Tang等采用隨機對照試驗的結果引起了人們的注意。該實驗納入了60例顱腦損傷病例，患者入院時的GCS評分在3～8分之間，隨機分為兩組。聯合組中在DC術后立刻行亞低溫治療（誘導維持溫度32～35℃，持續72 h以上），手術組單純應用DC。治療完成后進行6個月隨訪并根據GOSE評判預后恢復狀況。結果表明，聯合組GOSE>4的患者人數要多于手術組（11人vs 6人）。聯合組的死亡人數也明顯小于對照組（3人vs 10人）。但聯合組的肺部感染及電解質紊亂概率要明顯大于手術組（66.7%vs 36.7%;53.2%vs 23%）。試驗對聯用方案做出了部分正面評價，同時指出聯用方案并發癥較多[18]。有研究人員就神經元特異性烯醇化酶（NSE），星形膠質源性蛋白（S100β）、白介素-6（IL-6）等神經與體液恢復指標評價DC與亞低溫治療聯用的具體療效，沒有提出明確結論[19.20]。目前，對于DC與亞低溫治療聯合應用的療效仍不明確。因此，這種聯用治療方式對患者的具體收益情況還有待進一步的臨床驗證。

四、顱腦損傷治療的前景展望

顱腦損傷作為困擾臨床治療的一種嚴重疾病，有著起病急，預后差，死亡率高等特點。患者易出現肢體殘疾，精神障礙等不良預后情況，嚴重阻礙患者個人發展，為家庭帶來沉重的負擔，損害社會經濟發展與和諧穩定。去骨瓣減壓術和亞低溫治療是神經外科常見的治療方法，具有長期臨床實踐經驗，但其治療效果仍然存在一些爭議。

去骨瓣減壓術聯合亞低溫治療是一種行之有效的方案，彌補了單一治療方案的不足，但是，尚無明確的循證醫學證據匯總各中心實驗結論進行有效總體治療效果評價。需要更多高質量RCT試驗、系統評價、Meta分析對療效進行分析、驗證。同時，還需進一步加強醫療人才培養和醫療設施建設，提高神經外科的診治水平，多方面促進提高醫療水平，改善顱腦損傷預后，提高患者的生存質量。

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通訊作者：王浩巖，副主任醫師。