微球經肝動脈化療栓塞原發性肝癌的研究進展

虎銀寶 趙張平 閆東 鄒友健 岳雷 楊翠

摘要：原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，經導管動脈化療栓塞術（TACE）是外科手術不能切除的中晚期肝癌的首選有效治療方法，而微球作為一種新型的栓塞劑，近年來，有學者研究認為微球栓塞延長肝癌惠者的生存率，療效明顯、組織相容性好，不良反應少。主要分為空白微球、放射性微球、載藥微球，作為一種新型栓塞材料栓塞化療原發性肝癌的療效存在爭議，本文將載藥藥微球、放射性微球、空白微球三類微球治療原發性肝癌的療效加以綜述。

關鍵詞：微球;栓塞;肝癌

【中圖分類號】 R575 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--01

前言

原發性肝癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一，多數起源于肝細胞或膽管細胞的癌變，其發病原因可能與病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素污染、家族遺傳因素、化學致癌物質和環境有關[1]。目前對于肝癌的治療手段主要有以下幾種：手術切除、經肝動脈化療栓塞術（ transarterialchemoembolization，TACE）全身化療、局部消融治療、肝移植、靶向藥物和中醫中藥治療[2]。其最初、最理想的治療手段是外科手術切除，但是肝癌患者的早期發病隱匿、惡性度高、進展快，大多數肝癌患者初診時已處于腫瘤發展的中晚期或者腫瘤位于肝門區侵犯肝動脈、門脈、膽管等，基本失去手術機會。當肝臟發生惡性腫瘤時肝腫瘤組織90%以上的血供來源于肝動脈，這種改變為TACE治療肝癌提供了前提條件。TACE治療可以直接阻斷腫瘤的供血，控制腫瘤的生長，使腫瘤發生缺血、缺氧而萎縮變小。為了提高TACE療效，研究者對微球栓塞治療肝癌進行了大量探索，本文將載藥藥微球、放射性微球及空白微球三類栓塞治療原發性肝癌的療效加以綜述。

1. 空白微球

目前用于肝癌治療的空白微球有：三丙烯基明膠微球（Embospheres）、 Contour-SE、（聚乙烯醇微球）、 Headblock、Embozene微球、淀粉微球及海藻酸鈉微球（KMG）等。Embosphere微球是一種包裹有膠原蛋白的丙烯酸樹脂聚合物，該微球特有的膠原蛋白層對血管壁的黏附性結合及其不可生物吸收的特點，保證了對血管完全持久的栓塞，是一種新型栓塞劑，特點有：栓塞持久，高度親水性和良好的生物相容性，無炎癥反應和降解。陳紅栓等[3]回顧性分析41例經確診的原發性肝癌用微球聯合碘化油化療栓塞治療，結果微球組患者接受治療次數明顯少于碘化油組，微球組總有效率38.1%，獲益率90.5%;對照組總有效率30.0%，獲益率為80.0%。

2. 載藥微球（dug- eluting beads）

載藥微球是將化療藥物和載體如白蛋白、明膠、淀粉、乙基纖維素等混合在一起，經交聯反應或熱降解法等方法制作而成，載藥微球藥物加載機制，主要是陽離子與陰離子基團相互作用，同時也有吸附作用[4]。近年來，隨著微球制劑材料的研究發展，將抗腫瘤藥物與微球相結合的帶藥微球應用于栓塞化療原發性肝癌治療中，已成為研究的熱點。帶藥微球在發揮栓塞作用的同時，微球中抗癌藥在腫瘤細胞內緩慢釋放出來，使抗癌藥物在腫瘤細胞中保持高濃度和長時間的作用，而血漿中的藥物低濃度，從而可提高療效，降低對其他器官的毒副作用。 Diane等[5]的一項單中心二期臨床試驗表明帶藥微球治療肝癌后患者的1年總體生存率和2年生存率分別為65%和55%，平均生存時間為26個月，而之前的臨床試驗顯示1年總體生存率和2年生存率92.5%和88.9%明。目前，臨床上用于肝細胞癌治療的載藥微球 DC Bead、 Hepasphere、Microsphere、Callisphere等。

3. 放射性微球

肝癌外照射治療受正常肝組織耐受量的影響，療效較差，肝癌局部內照射治療，逐漸引起人們的關注，20世紀60年代研究者利用膠體90Y通過經皮瘤內注射和經皮肝動脈內注射治療腫瘤獲得成功，這標志著放射性核素局部內照射治療腫瘤的開始[15]。但由于條件有限對微球的研究不熟悉，當時只能使用膠體或樹脂制成的放射性微球。該類微球的缺點是容易引起骨髓抑制和不可逆轉的肺纖維化等嚴重的全身性不良反應。顏志平等[6]對19例肝癌病人行肝動脈灌注90Y玻璃微球在腫瘤和正常肝的分布比為3：1，腫瘤所接受平均劑量為85Gy，結果治療后50%病人AFP下降所有患者的疼痛均減輕，但對晚期肝癌療效欠佳。也有學者認為內放療性栓塞具有阻斷血流和內照射雙重協同效應。

4. 總結與展望

載藥微球在栓塞的同時里面承載的抗癌藥物緩慢釋放出來，使局部腫瘤細胞內藥物呈高濃度和長時間作用，而血漿中藥物低濃度，以高療效，低毒性運用于臨床，但是其昂貴的價格及我國很多地方的醫療條件、醫保政策等限制了載藥微球在臨床的廣泛應用。放射性微球發揮的主要作用是其內部承載的放射性核素釋放出來的放射電離作用，而不是栓塞作用，在局部癌細胞接受放射性微球緩慢釋放出來的高能量輻射，殺滅癌細胞，而腫瘤周圍的肝臟組織和相鄰的其它器官只接受很低劑量的放射，療效高，不良反應少。但是其價格昂貴，放射性微球在肝內分布不均勻，腫瘤壞死不完全，甚至引起嚴重的骨髓抑制、放射性肝炎和放射性肺炎。 空白微球可永久栓塞小動脈，栓塞效果明顯，壓縮性好能更好的貼合與血管壁，阻斷血供較徹底，微循環水平的側枝循環難以建立，組織相容性好，不良反應少，可單獨使用，也可與化療藥物或碘油聯合使用。但是空白微球表面或內部存在許多微小的滲水孔，從而空白微球是否有一定量的載藥功能有待于研究發展。目前介入治療仍處在經驗性技術階段，因為肝癌患者個體差異較大，患者的經濟情況，肝功能情況、腫瘤大小、部位、血供（富、乏血供）均可不同，故根據患者的情況所使用微球的種類、大小，量的多少都是作為一名醫生必須認真、負責的考慮，努力追求每個病人都能達到個體化治療。

參考文獻：

[1]紅巖.肝癌介入治療的現狀與展望[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（1）：3-8.

[2] 楊積慧，顏志平，王建華，等.ContourSe微球聯合碘化油栓塞治療大肝癌的初步臨床研究[J].中國臨床醫學，2008，15（6）：798-801.

[3] 羅劍鈞，顏志平，王建華，等.微球+碘化油聯合栓塞與碘化油單獨栓塞治療肝癌的比較研究[J].中國計算機成像雜志，2008，14（2）154-159.

[4] 陳紅栓，白旭明，程龍，等.栓塞微球聯合碘化油化療栓塞治療肝癌的臨床研究[J].實用醫學影像雜志，2012，13（4）：266-269.

[5]周官輝，孫軍輝，張岳林，等.HepaSphere載藥微球栓塞治療不可切除肝癌15例.介入放射學雜志，2015，24（10）：869-872.