影像組學在肝癌中的研究進展

張瞳 胡鶴

【中圖分類號】 R575 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--01

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）在全球惡性腫瘤發病率中排名第6位，其中每年新發病例和死亡病例有1/2以上來自中國[1]。盡管肝癌的診斷方案日趨完善，但其預后并不理想，其中25%的肝移植和70%的肝切除患者在5年內復發[2]。而現階段確定肝癌預后最常用的指導原則仍然是TNM系統及組織亞型系統。但是，對于相同階段和相似治療方案的患者，臨床結果卻有很大不同。同時有研究結果表明，現有的肝癌分期系統無法提供足夠的預后信息，不能反映肝癌的生物學異質性[2]。隨著對肝癌分子生物學認識的迅速發展，一些臨床病理特征和基因表達參數已被證明有助于預測HCC的生物學侵襲性和臨床預后[6-8]。然而，大多數參數是基于術后病理檢查或者侵入性活檢來獲取組織樣本，易受觀察者主觀性的影響，且不能完全了解HCC腫瘤空間異質性的全部信息[2]。

1. 影像組學的興起

近年來，隨著人工智能的快速發展，數據挖掘技術在醫學成像分析方面取得了突破，出現了影像組學的新領域。影像組學最早由荷蘭學者 Lambin等[3]于 2012年正式提出。該研究方法利用從常規獲取的CT、MRI中以高通量的方式獲得大量定量影像學特征的數據集[4]，并以非侵入性方式探索與臨床結果之間的相關性，進而利用影像學特征對疾病進行早期診斷及預后監測[5]。在影像組學的基礎上，將疾病影像數據和基因組數據相結合，挖掘兩者之間的聯系，實現對疾病分子層面的預測和分析，這就是影像基因組學。通過這種方式，影像或可作為表達譜或基因組測序的替代物，用來指導腫瘤的治療、預后以及療效評估。

影像組學研究流程包括：（1）圖像的采集和重建;（2）圖像分割;（3）特征的提取及量化;（4）特征的選擇;（5）模型的構建和驗證。首先，圖像的獲取主要是基于 CT、MRI、PET等醫學影像設備。作為一種成像分析方法，圖像的高質量和統一化至關重要。因此，這使得有必要對成像數據進行預處理;另外，為了減少放射組學特征的可變性并提高放射組模型的性能，必須廣泛推廣標準化的掃描協議。其次，影像組學的關鍵步驟是腫瘤感興趣區（ROI）的分割。傳統的分割方法分為手動分割、半自動分割和自動分割。手動分割是最可靠的方法，但它涉及觀察者內和觀察者間的可變性，主觀性較強，并且耗費大量的人力和時間，往往要求多位臨床醫師或同一位臨床醫師進行多次操作。半自動分割技術是利用人機交互技術實現的，它的分割速度要比人工分割快得多。自動分割是通過計算機自動標記感興趣的區域，不需要人工參與，具有快速、精準的特點。該方法所使用的算法包括基于閾值的圖像分割、基于區域生長的圖像分割和基于邊緣檢測的圖像分割。第三，圖像特征提取是指從圖像中提取最具有區分能力的特征向量，包括語義特征的提取和非語義特征的提取[6]。其中，語義特征包括定性（形狀、邊界等）和定量特征，它們的分析取決于放射科醫生的知識。非語義特征是從感興趣的組織中提取的定量描述符，包括形狀和統計特征。盡管從高通量圖像中可以提取許多特征，但是使用所有特征來分析圖像可能會導致過度擬合。因此可以通過降維的方式選擇最好的特征從而提高模型的效能。最后，根據選定的特征為臨床結果建立預測模型，并用內部交叉驗證或者外部驗證對模型進行驗證，從而進一步優化模型，最大化模型的預測性能。

2. 影像組學在肝細胞癌方面的應用

2.1肝腫瘤良惡性判斷

盡管肝細胞癌典型的增強模式已經得到了歐洲肝臟標準研究協會[7]和肝臟成像報告和數據系統的廣泛認可。然而，影像特征的評估可能是主觀的，因為不同放射科醫師對系統有不同的經驗和不同的熟悉程度。而影像組學在實體瘤的診斷中則具有重要的臨床應用價值，因為它使用先進的圖像處理技術來提取高通量數據并對腫瘤行為和異質性進行定量分析。劉等人通過從MRI圖像中提取的成像特征，在區分聯合肝細胞膽管癌與膽管癌和 HCC 方面具有很大的潛力，最大 AUC 為 0.77。朱等人另一篇對IVIM-DWI直方圖特征在HCC鑒別診斷中應用價值的研究也表明，體素內不相干運動擴散加權成像IVIM-DWI的直方圖參數可以很好的區分肝血管瘤、肝囊腫和HCC，并且IVIM和DWI比其他直方圖參數具有更好的診斷價值。

2.2影像組學用于術前MVI的預測

微血管侵犯（MVI）作為早期復發一個重要的獨立預測因子，MVI的存在提示腫瘤具有較強的生物學侵襲性，可使 HCC 的復發率增加 4 倍以上[8]。然而，傳統 MVI 是在術后診斷出來的，它被定義為門靜脈、肝靜脈或大囊血管內存在腫瘤 [9]。一些研究已經開發出影像組學模型來預測術前 MVI。徐等人[10]通過從 Gd-EOB-DTPA 增強 MRI 的瘤內和瘤周區域提取影像組學特征，并在此基礎上構建了一種用于預測 MVI的成像模型。他們的研究結果表明，模型的接受者操作特征曲線下面積（AUC）為0.85，顯示出良好的術前MVI預測性能。此外，張等人基于術前多模態 MR 圖像提取影像特征，并結合 HCC 患者的臨床特征和定性影像特征構建 MVI 預測模型。其組合模型驗證隊列的AUC達到了0.858，高于單個放射組學特征構建的模型驗證隊列的AUC（0.820），表明組合模型具有更高的預測效果。

2.3影像組學用于手術切除后復發和預后的預測

盡管手術切除仍然是早期 HCC 患者的主要治療方法。然而，腫瘤復發仍是術后死亡的主要原因，術后 5 年復發率接近 70%。因此，若能在術前準確評估高危復發患者，可有效地指導手術管理、術后監測及治療干預。鄭等人[11]證明在基線CT上測量的影像組學評分可以對HCC接受肝切除術的患者的預后進行一定的評估。他們得出的結論是，該評分可能是對當前分期系統的補充，并有助于對孤立性HCC患者的個體化治療提供幫助。Zhao等人[12] 在mp-MRI基礎上開展的另一項影像組學研究，通過在T1WI、T2WI、 DWI、CE-MRI等影像上提取特征并構建模型，并對部分肝切除術后 HCC 患者進行個體化預測，該方法表現出良好的鑒別、校準和臨床實用性。綜合影像組學評分和臨床病理學-放射學 （CPR） 風險因素的組合列線圖顯示出比單獨的 CPR 和放射組學模型更好的辨別力和臨床效用（AUC：分別為 0.873和0.742）。

2.4影像基因組學在肝癌中的應用

隨著影像基因組學的發展，也有一系列基于肝癌的影像基因組學文獻發表。Segal等2007年報道發現原發性肝癌許多基因表達譜均與其影像學特征密切關聯，28個影像學特征的不同組合可反映出包含細胞增殖、肝臟合成功能和患者預后等信息的大部分基因表達情況;還發現預測任意一個基因表達變化平均需要3個影像學特征，而任何情況下均不會需要超過4個影像學特征。Azusa Kitao等2015年也發現HCC的術前MRI影像上表現為肝膽期MR增強掃描增強比較高（CNR較高）和彌散加權成像高的ADC，提示HCC出現β連環蛋白基因突變，腫瘤分化程度較高。隨后Segal等2017年的一項研究發現肝癌患者術前CT或MRI影像上變現有“令人擔憂”的影像學特征，如腫瘤大小、腫瘤邊緣不光滑、瘤周強化和影像特征表現“內部動脈”的存在和“低密度暈”的缺失，在預測肝癌中的MVI 方面有很高的準確性。證明了影像基因組學的可行性。

3. 挑戰與展望

盡管放射組學和深度學習在肝癌領域取得了令人鼓舞的成就和進展，但先前的研究也提出了一些局限性和挑戰。首先，一個重要的挑戰是確保學術界能夠獲得高質量的影像與臨床資料，其中包括制定并推廣標準影像和臨床數據采集協議。其次，圖像分割耗時較長也是另一個重要的問題。在這種情況下，自動或半自動分割工具有可能可以使這個過程得到優化，并最終改善其在臨床上的接受程度。最后，目前的大多數研究都是回顧性的，單中心的，樣本數量少，且缺乏統一的標準和外部驗證。因此，在肝癌的進一步研究中，迫切需要前瞻性設計、多中心、大樣本的研究，以及貫穿整個工作流程的標準化成像及圖像采集方案。

綜上所述，放射影像學在肝癌的檢測和分類、評估侵襲行為以及預后和生存預測等方面具有巨大的潛力。未來，隨著成像標準化協議的普及，以及機器學習和多中心數據融合技術的發展，擁有高效、無創等優勢的影像組學方法將帶動肝癌進入精準治療階段，更大程度的提高肝癌的臨床診療效果。

參考文獻：

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