血小板/白細胞比值與2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進展的相關性

韓孟冉，張晨鈺，杜岑，都健，敖娜

（中國醫科大學附屬第四醫院內分泌代謝內科，沈陽 110032）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）關系密切，NAFLD會增加T2DM慢性并發癥的發生風險，而T2DM則會增加NAFLD進展為晚期肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的風險。因此，在T2DM患者中早期識別NAFLD及其纖維化進展并進行治療干預至關重要。NAFLD及其纖維化與肝內胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代謝異常、炎癥反應、氧化應激等多種機制密切相關。有研究［1］表明，血小板/白細胞比值（platelet to white blood cell ratio，PWR）與乙型肝炎患者肝臟纖維化密切相關，本研究旨在探討PWR與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關性，為臨床提供更便捷的早期篩查指標。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年7月至2020年11月于中國醫科大學附屬第四醫院內分泌代謝內科就診的T2DM患者440例，其中，男258例，女182例，年齡23～94歲，平均年齡為（58.5±11.9）歲。納入標準：（1）T2DM符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準［2］；（2）NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［3］的診斷標準。排除標準：（1）T2DM伴有急性代謝紊亂、嚴重肝功能不全［谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）>8～10正常值上限（upper limit of normal，ULN）或者ALT>3 ULN且總膽紅素（total bilirubin，TBIL）>2 ULN］［4］、嚴重腎功能不全［估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL/min］、心功能Ⅲ～Ⅳ級、風濕免疫系統疾病、慢性炎性疾病或腫瘤、血液系統疾病、處于妊娠或哺乳期；（2）嗜酒，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；（3）合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、肝豆狀核變性及藥物依賴患者。

1.2 分組

納入研究對象被分為單純T2DM組（120例）和T2DM合并NAFLD組（320例）。將T2DM合并NAFLD組根據NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）［5］分為T2DM+F0（除外肝纖維化亞組，NFS<-1.455，120例）、T2DM+F1（可疑肝纖維化亞組，-1.455≤NFS<0.676，120例）和T2DM+F2（肝纖維化亞組，NFS≥0.676，80例）3個亞組。其中，F0表示無肝纖維化，F1表示可疑肝纖維化，F2表示肝纖維化。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集：記錄患者性別、年齡、T2DM病程、近半年用藥情況等，由專人測量并記錄患者的身高、體質量，并計算體質量指數（body mass index，BMI），BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 實驗室檢查：患者夜間禁食≥8 h，并于次日清晨6時抽取肘部靜脈血。檢測白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil，N）、單核細胞計數（monocyte，M）、淋巴細胞計數（lymphocyte，L），血小板（platelet，PLT）、糖化血紅 蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose FPG）、白蛋白（albumin，ALB）、ALT、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr），空 腹C肽（fasting C-peptide，FCP）和空腹胰島素（fasting insulin，FINS）。計算PWR，PWR=PLT/WBC。計算單核細胞與HDL比值（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR），MHR=M/HDL，NLR=N/L，PLR=PLT/L，LMR=L/M。計算胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。計 算NFS，NFS=-1.675+0.037×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×糖耐量異常或糖尿病（是=1，否=0）+0.99×AST/ALT-0.013×PLT（109/L）-0.66×ALB（g/dL）。

1.3.3 肝臟超聲檢查：患者行超聲檢查前需禁食≥8 h，由超聲科專業技師行肝臟超聲檢查，根據《超聲醫學》診斷標準［6］診斷脂肪肝。

1.4 統計學分析

采用 SPSS 25.0 軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以表示，2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，非正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗；計數資料以相對數表示，多組間比較采用χ2檢驗；采用二分類logistic回歸分析探討T2DM患者合并NAFLD的影響因素、T2DM合并NAFLD患者肝纖維化進展的影響因素；采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價PWR對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化進展的診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并NAFLD組患者臨床資料和實驗室檢查指標比較

2組患者的性別、PLT、ALB、ALP、LDL、Cr、NLR、LMR比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；2組患者的年齡、病程、胰島素應用史、BMI、WBC、N、M、L、HbA1c、FCP、FINS、FPG、ALT、AST、TC、TG、HDL、UA、HOMA-IR、MHR、PLR、PWR比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 T2DM患者發生NAFLD的影響因素分析

以發生NAFLD為因變量，以表1中差異有統計學意義的指標為自變量進行二分類logistic回歸分析，結果顯示，BMI、TG、UA、MHR是T2DM患者發生NAFLD的危險因素，病程是T2DM患者發生NAFLD的保護因素（P<0.05），見表2。

表1 2組臨床資料和實驗室檢查指標比較Tab.1 Comparison of the clinical data and laboratory test indexes between the two groups

表2 T2DM患者發生NAFLD的二分類logistic回歸分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of NAFLD in T2DM patients

2.3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組臨床資料和實驗室檢查指標比較

3組患者的性別、M、HbA1c、FPG、AST、UA比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；3組患者的年齡、病程、胰島素應用史、BMI、WBC、N、PLT、L、FCP、FINS、ALB、ALT、ALP、TC、TG、HDL、LDL、Cr、HOMA-IR、MHR、NLR、PLR、LMR、PWR比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組臨床資料和實驗室檢查指標比較Tab.3 Comparison of clinical data and laboratory examination indices of T2DM and NAFLD fibrosis subgroups

2.4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進展影響因素的logistic回歸分析

以發生肝纖維化為因變量，以表3中差異有統計學意義的指標為自變量進行二分類logistic回歸分析，結果顯示，HOMA-IR與T2DM合并NAFLD肝纖維化進展呈正相關，TG、PWR與T2DM合并NAFLD肝纖維化進展呈負相關（P<0.05），見表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進展的二分類logistic回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of T2DM and NAFLD liver fibrosis progression

2.5 PWR對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預測價值

PWR可較好地預測T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的發生風險，ROC曲線下面積為0.874，當PWR=28.61時，靈敏度為78.8%，特異度為83.3%，約登指數為0.621（圖1）。可見PWR對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化具有一定的預測價值。

圖1 PWR對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預測價值Fig.1 Predictive value of PWR for liver fibrosis in patients with T2DM and NAFLD

3 討論

NAFLD進一步發展可出現肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。如果能早期識別肝纖維化并及時干預，可能會阻止失代償期肝硬化的發生發展。PWR作為一個簡單易測的指標，已被發現與乙型肝炎患者肝臟纖維化密切相關［1］。

本研究結果顯示，MHR是T2DM合并NAFLD的危險因素，單核細胞的募集是肝臟纖維化的關鍵事件，其參與誘導肝內主要纖維細胞-肝星狀細胞的活化過程［7］。MHR可以作為T2DM合并NAFLD的預測因子。研究［8］表明，NAFLD中脂質攝取升高和脂肪從頭合成發生率增加導致TG增高，而本研究結果相反，可能與T2DM患者大多長期應用調脂藥物，但本研究未納入藥物應用情況有關。

本研究結果顯示，PWR與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化程度呈負相關，當PWR為28.61時，靈敏度為78.8%，特異度為83.3%，具有較好的臨床應用價值。多個研究［9-11］發現WBC計數與NAFLD呈正相關，這可能與IR、氧化應激及全身低度炎癥有關。在沒有肝硬化的情況下，NAFLD患者的PLT可能會減少，但一般>40×109/L［12］。LIU等［13］認為，肝臟是產生血小板生成素（thrombopoietin，TPO）的重要器官，在NAFLD病程中，過度的脂質沉積和氧化應激可能損害線粒體功能，影響TPO合成，導致PLT減少。也有研究［14］認為PLT減少與脾功能亢進有關，也可能與外周血細胞壽命縮短、維生素缺乏等相關。此外，IR所導致的肝損傷，也可能引發PLT減少，其減少程度與肝組織的脂肪浸潤程度有關［15］。本研究發現PWR隨纖維化程度的加重而逐漸降低。

本研究未納入非糖尿病患者，未能在基線水平上進行比較，作為回顧性研究，代表了單中心試驗，未排除調脂藥物的影響，研究結果具有一定的局限性。綜上所述，MHR更適用于NAFLD的早期篩查，而PWR則更適用于纖維化的早期評估，在T2DM人群的篩查中，若MHR增高，應建議患者完善肝臟超聲。已有NAFLD的患者發現PWR降低，則應高度警惕肝臟纖維化，及時進行肝纖維化分期，開展多學科診療，早期治療干預，加強臨床隨訪，以降低T2DM合并NAFLD患者肝硬化甚至肝癌的發生風險，提高患者的生活及生存質量。