進展期肝細胞癌采取放療輔以體外局部高熱熱療對療效、生存期的影響

林 麗 王 靚 劉銀鳳 陳彩霞 陳珍文 何朝光

（福建醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，福建 福州 350014）

近年來，各類惡性腫瘤疾病的發病率呈現明顯上升趨勢，這與環境、人們作息習慣以及飲食結構有關。有研究報道，每年全球范圍內原發性肝癌新增患者超過50萬例，其中超過50%患者在我國，其發病率、致死率在我國惡性腫瘤疾病群體中居第4位、第3位[1]。原發性肝癌最常見的病理學類型是肝細胞癌，患者比例在85%～90%。肝移植是對原發性肝癌患者最有效的根治性治療方法。但考慮到肝源缺乏，且患者需承擔較高的經濟費用，局限性較大，因此目前最有效的方法依然是外科手術切除[2]。肝細胞癌患者在發病早期并無典型臨床癥狀，在到院就診時大部分患者已進入中晚期階段，錯過了手術的最佳時機。對此類進展期肝細胞癌患者采取放療能夠控制腫瘤病情惡化，延長生存期。對肝癌患者予以姑息性或者根治性治療后部分患者的療效不佳，故尋求輔助方式來保障放療在進展期肝細胞癌患者群體的病情控制作用是臨床的重點課題[3-4]。體外局部高熱熱療是通過高頻振蕩電流機制，直接作用到腫瘤病灶，并通過直接或者間接的殺滅作用，激活、提升機體免疫功能，強化患者對放化療干預的敏感性，已被用于治療多種腫瘤疾病中[5]。本研究展開目的在于探析進展期肝細胞癌患者采取放療輔以體外局部高熱熱療對患者病情療效及生存期的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2020年1月在本院接受治療被確診為進展期肝細胞癌患者60例，以隨機數字表法將患者分為對照組、觀察組，各30例。對照組男17例，女13例；年齡36～72歲，平均年齡（56.51±7.44）歲；巴塞羅那臨床肝癌分期：B期23例，C期7例。觀察組男19例，女11例；年齡35～74歲，平均年齡（57.33±7.51）歲；巴塞羅那臨床肝癌分期：B期22例，C期8例。兩組患者在性別、年齡、病情等一般資料方面，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署本研究內容知情同意書。經醫院倫理委員會審核后批準展開。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①患者臨床癥狀、相關檢查數據與《原發性肝癌診療規范》（2017年版）中診斷內容相符合[6]。②預計生存期在3個月以上。③所有患者均不適宜應用外科手術治療。④患者未接受系統治療或者局部治療。⑤臨床資料齊全。排除標準：①經檢測提示肝臟腫瘤負荷在70%以上。②合并其他類型的原發性惡性腫瘤。③門靜脈系統完全被阻塞。④有明顯的出血或者凝血傾向。⑤合并高血壓病或者檢查有大量頑固性腹水。⑥對本研究所用藥物存在過敏反應。⑦明確表示拒絕配合本次研究。

1.3 方法 對照組患者給予三維適形放療或調強放療干預，診治操作標準以《歐洲肝臟研究學會肝細胞癌臨床實踐指南》（2012年版）規范內容為準[7]。使用6 mV X射線進行照射，在CT掃描圖像上完成大體腫瘤體積勾畫，然后以大體腫瘤體積頭腳外放0.5～2.0 cm、四周外放1.0 cm的范圍作為計劃靶體積，確保95%體積的計劃靶體積能夠接受99%處方劑量。對器官劑量進行限制，其中正常肝組織所接受的劑量平均不超過23 Gy，而其他危及器官應嚴格限制不超過最小耐受劑量范圍。當肝腫瘤總劑量達到了40～60 Gy時，可對患者進行二次放療定位干預。在治療期間，對于放療計劃的調整需以腫瘤體積的變化作為依據。

觀察組患者在上述放療干預操作基礎上聯合體外局部高熱熱療，所用儀器產自吉林省邁達醫療器械有限公司，頻率設置為13.56 MHz，最大輸出功率為1200 W。在進行治療時患者保持平臥位，在治療前根據CT影像學反饋數據，在癌灶位置對應的體表放置圓形電極板，將水袋放在電極和皮膚之間。治療溫度控制在42.5～43.0 ℃，輸出功率設置在40%～60%，以患者可以耐受為準。每次治療時間為1 h，每周3次治療頻率，共需治療4周。

1.4 觀察指標 在療程完成后1個月根據實體瘤療效評價標準為依據進行療效判斷：腫瘤病灶完全消失并保持超過4周為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑縮小，幅度超過30%，保持超過4周為部分緩解（PR）；腫瘤最大直徑縮小但未超過30%，增大程度在25%以下，保持超過4周為穩定（SD）；腫瘤最大直徑增加，幅度超過25%為進展（PD）[8]。評估兩組患者接受治療前后的肝功能指標，包括血漿丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）檢測，所用試劑來自南京建成生物科技有限公司。比較兩組患者接受治療前后的腫瘤標志物指標，包括血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質體L3（AFP-L3）、高爾基糖蛋白-73（GP73）、血管內皮生長因子（VEGF），檢測方法為酶聯免疫吸附試驗，所用試劑來自上海卡努生物科技公司。記錄兩組患者治療期間骨髓抑制、疲乏、胃腸道反應、轉氨酶升高、放射性肝損傷、皮下脂肪硬結等不良反應發生率。對患者在治療后進行為期1年隨訪，記錄末次隨訪患者生存例數。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者病情有效緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效對比[n（%）]

2.2 肝功能指標 治療前，兩組患者的ALT、AST、TBIL指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后的各項肝功能指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標對比（）

表2 兩組患者治療前后肝功能指標對比（）

2.3 腫瘤標志物指標 治療前，兩組患者AFP、AFP-13、GP-13、VEGF指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后上述各項指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物指標對比（）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物指標對比（）

2.4 不良反應 治療后，觀察組患者不良反應中放射性肝損傷比例低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后相關不良反應發生情況比較[n（%）]

2.5 生存影響 末次隨訪時，觀察組患者的生存率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者1年后整體生存率、生存時間情況比較

3 討 論

對于進展期肝細胞癌，以手術方式治療的效果往往達不到預期，通過放療方法干預以控制腫瘤病情惡化是延長患者生存期的有效方法[9]。本研究所用3D-CRT/IMRT放療方案是臨床相對常用的一種，其優勢在于有較高的治療精準程度，針對腫瘤靶區能夠有足夠的處方劑量，在控制病情惡化的同時還能夠控制放療可能引發的相關不良反應，盡量降低放療操作時對正常組織所造成的傷害[10-11]。該治療方案針對于進展期肝細胞癌患者雖然有一定的治療效果，但整體而言還難以滿足臨床對病情控制和生存期延長的需求。

高頻熱療是將熱源作為介體，讓熱直接傳導到機體中，通過溫度升高的方法來達到殺滅腫瘤病灶的一種治療方式，在臨床應用過程中確認該方法本身并沒有嚴重的不良反應，患者對其具備良好的耐受性[12]。相關研究對腫瘤患者應用熱療方式治療，確認了該方式能夠通過活性氧來誘導自噬細胞直接死亡，從而提升癌細胞對于放療方法的敏感程度[13-15]。本研究結果顯示，觀察組患者病情有效緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明二者聯合治療的效果要優于單純放療干預。

在腫瘤標志物方面，接受放療聯合體外局部高熱熱療治療的進展期肝細胞癌患者指標改善程度相對更大，其中AFP-13指標明顯下降。GP-73屬于膽管上皮細胞分泌的跨膜蛋白。在正常人群肝細胞中幾乎不可能發現GP-73指標。而本研究數據提示進展期肝細胞癌患者的GP-73指標明顯上升，是當前相對新型的原發性肝癌血清腫瘤標志物。相關研究結果顯示，進展期肝細胞癌患者機體血清GP-73指標明顯上升，提示肝臟儲備功能下降、肝細胞受損、肝纖維化程度惡化[16]。本研究結果顯示，觀察組患者在完成療程后，血清GP-73指標有所下降，且明顯低于對照組患者（P＜0.05）。由此可見，相對于單純放療方法，配合體外局部高熱熱療對于肝臟可能造成的損傷更小，而二者發揮良好的協同作用則對癌細胞產生了更強的殺滅作用。VEGF是典型血管生成因子，也是當前臨床上已知的最強腫瘤血管內皮細胞增殖、分裂刺激因子。VEGF能夠和血管內皮表面的血管內皮細胞生長因子受體2進行結合，使得對應的下游信號得到激活，刺激內皮細胞的生長、遷移以及形成管狀，利于促進新生血管的生成[17]。在腫瘤疾病的出現、發展還有腫瘤細胞遷移過程中VEGF都承擔著重要的作用。原發性肝癌患者期腫瘤惡性程度越高，則VEGF指標表達程度對應越高。近年來有學者提出，將VEGF指標作為肝細胞癌患者復發風險的獨立預測因子[18]。本研究在治療后兩組患者的血清VEGF指標均呈現明顯下降，而觀察組患者指標下降程度顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），可知二者聯合治療后患者機體內大量肝腫瘤組織、周圍肝組織壞死，從而使得該指標下降。從療效、肝功能指標以及腫瘤標志物的改善程度可知，放療聯合體外局部高熱熱療有良好的殺傷效果，局部高熱熱療不但能夠提升患者機體對于放療的敏感程度，還可繼續殺滅放療后機體殘留的腫瘤細胞。此外，熱療能夠有利于微循環擴張，改善局部的缺氧情況，降低VEGF所產生的各種刺激作用，強化機體自身的抗腫瘤免疫能力，讓肝癌細胞進入持續性壞死狀態[19-20]。這種變化機制直觀表現出來在患者放射性肝損傷例數明顯更低以及患者1年間生存率有所提升，相對于對照組差異有統計學意義（P＜0.05），說明放療聯合局部體外高熱熱療能夠輔助進展期肝細胞癌患者抑制腫瘤復發風險，延長患者的生存時間。

綜上所述，對進展期肝細胞癌患者在放療干預基礎上聯合體外局部高熱熱療對于提升病情控制效果，改善肝功能及腫瘤標志物指標有積極的價值，能有效延長患者的生存期，同時降低放療對肝功能損傷從而產生的不適反應，兼顧生存期限與生存質量。