噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者肺功能的影響

葉發展 彭旭 劉國文

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）近年來發病率高達5%～11%，已成為部分西方發達國家及我國前5位的致死原因[1]。在我國，由于多因素的影響，COPD已成為危害人們身心健康的社會性問題，不容忽視。既往研究[2]表明，COPD穩定期采用單西藥治療，雖在一定程度上可改善患者軀體癥狀，但無法對肺功能產生積極療效，以維持患者癥狀為主，但長期采用西藥治療一方面可能會產生耐藥性不得不加大藥物劑量，而加大藥物劑量則可能導致并發癥發生率的升高，影響患者用藥安全性；吸入噻托溴銨是COPD維持治療的主要藥物之一[3]，但部分患者即使遵循醫囑用藥，仍會出現呼吸困難、慢性咳嗽、活動能力下降等情況。N-乙酰半胱氨酸具有良好的抗氧化應激、糾正氧化失衡作用，在COPD治療及維持治療中具有重要意義[4-5]，但當前采用噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液對COPD穩定期患者肺功能影響的研究相對較少，本研究采用上述聯合用藥方案治療并與僅用噻托溴銨的單藥組進行比較，探究其應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取陽江江華醫院2019年7月—2020年7月收治的COPD穩定期患者180例，采用隨機信封法分為單藥組（90例）與聯合組（90例）。單藥組：男52例，女38例；年齡50～72歲，平均（62.77±6.32）歲；病程6個月～17年，平均（7.35±1.28）年。聯合組：男55例，女35例；年齡52～75歲，平均（63.16±6.59）歲；病程8個月～15年，平均（7.43±1.40）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準開展。

納入標準：（1）COPD診斷參考慢阻肺全球倡議[6]中相關標準；（2）病情處于穩定期；（3）遵醫行為良好，可正常交流；（4）可進行簡單的日常生活活動，承諾配合完成研究；（5）自愿參與且簽署相關知情同意書。排除標準：（1）合并原發性支氣管肺炎、支氣管哮喘、呼吸衰竭、肺源性心臟病、肺結核等；（2）合并前列腺增生、窄角型青光眼、膀胱頸梗阻；（3）對本研究擬用藥物過敏或過敏性體質；（4）合并心、肝、腎等功能障礙；（5）中途擅自增減藥物或停藥者。

1.2 方法

單藥組予噻托溴銨（Boehringer Ingelheim，批準文號：H20120197，批號 ：005514，規格 ：18 μg×10 s）18 μg/次，1次/d。聯合組在單藥組基礎上聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液（ZAMBON S.p.A.，注冊證號H20150548，批號：28005009，規格：3 mL∶3 g）0.6 g/次，1次/d。兩組均用藥6個月，期間不服用其他藥物。

1.3 觀察指標與評價標準

比較兩組治療前后急性發作次數及不良反應發生情況。

（1）比較兩組治療前后改良英國MRC呼吸困難指數（modified British medical research council，mMRC）[7]。0級（0分）：僅在劇烈運動時感覺到呼吸困難；1級（1分）：平地快走或步行爬坡時出現氣短；2級（2分）：即使平地行走都較同齡人慢或不得不停下來休息；3級（3分）：平地行走距離≤100 m或行走幾分鐘就需要停下來喘氣；4級（4分）：較為嚴重的呼吸困難，無法離開病房或在換衣服時氣短。（2）比較兩組治療前后6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）[8]。在一段封閉式的長度＞30 m的走廊上進行測試，測試需患者獨立完成，測定患者6 min內步行距離。（3）比較兩組治療前后肺功能。測定1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占預計值的百分比（FEV1%pre）、FEV1占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。（4）比較兩組治療前后超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、白介素 -8（interleukin -8，IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。均采用酶聯免疫吸附法測定（。5）比較兩組治療前后急性發作次數及不良反應發生情況。治療期間記錄患者急性發作次數及口干、咽部不適、聲音嘶啞等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較

治療前兩組患者mMRC、6MWD比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后聯合組mMRC評分低于單藥組，6MWD距離長于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較 （）

表1 兩組患者mMRC、6MWD情況比較 （）

組別 例數 mMRC評分（分） 6MWD（m）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 2.76±0.51 1.94±0.38 12.231 0.000 355.26±34.73455.73±40.55 17.853 0.000聯合組 90 2.58±0.82 1.22±0.24 19.407 0.000 360.76±40.22561.52±42.73 32.456 0.000 t值 - 1.768 15.198 - - 0.982 17.037 - -P值 - 0.079 0.000 - - 0.328 0.000 - -

2.2 兩組患者肺功能比較

兩組患者治療前肺功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后聯合組FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能比較 （）

表2 兩組患者肺功能比較 （）

組別 例數 FEV1%pre（%） FEV1/FVC（%）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 51.55±3.27 60.38±2.75 19.606 0.000 51.72±4.70 60.33±3.84 13.458 0.000聯合組 90 52.41±3.66 72.84±2.91 41.450 0.000 50.89±5.04 65.74±3.79 22.341 0.000 t值 - 1.662 29.523 - - 1.143 9.513 - -P值 - 0.098 0.000 - - 0.255 0.000 - -

2.3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較

兩組患者治療前SOD、IL-8、TNF-α比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后聯合組SOD水平高于單藥組，IL-8、TNF-α水平低于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較 （）

表3 兩組患者SOD、IL-8、TNF-α比較 （）

組別 例數 SOD（nU/mL） IL-8（pg/mL）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 90 56.10±8.2876.11±10.73 14.006 0.000 33.15±7.36 20.37±5.64 13.075 0.000聯合組 90 55.14±10.4382.35±8.64 19.059 0.000 32.26±7.58 16.33±4.51 17.134 0.000 t值 - 0.684 4.297 - - 0.799 5.307 - -P值 - 0.495 0.000 - - 0.425 0.000 - -

表3 （續）

2.4 兩組患者急性發作次數、不良反應發生情況比較

兩組患者急性發作次數、不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者急性發作次數與不良反應發生情況比較

3 討論

COPD發生的影響因素眾多，常見的如遺傳、空氣污染、吸煙等，而隨著我國社會經濟的發展，環境污染嚴重，吸煙人數眾多，導致我國的COPD患病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者生活質量[9]。早期的COPD并不會對患者的日常生活造成較大影響，很多患者也沒有加以重視，但隨著疾病進展，氣道逐漸狹窄，阻力增加，患者會出現較為明顯的通氣障礙，如果沒有進行及時有效的治療可導致缺氧、二氧化碳潴留，最終發展為呼吸功能衰竭。研究顯示[10]，經過治療后的COPD患者，即使處于穩定期，其肺功能與運動耐力較正常人有不同程度減退，而這些異常又會進一步加重肺通氣不足，進而形成惡性循環。穩定期COPD患者的治療目的主要是維持或減輕癥狀，緩解或阻止肺功能下降，提升生活質量。抗膽堿能藥物為COPD治療經典藥物，可通過競爭性拮抗M受體，降低副交感神經活性，抑制支氣管平滑肌張力增加與迷走神經介導的黏液高分泌，從而擴張支氣管，緩解氣流受限。錢薇等[11]研究結果顯示，對老年COPD穩定期患者采用噻托溴銨治療可有效改善患者肺功能，降低炎性因子水平，提升其生活質量。而孫鵬[12]的研究發現，噻托溴銨吸入治療是COPD穩定期患者心率恢復的獨立影響因素，可加劇患者自主神經系統紊亂。因此，臨床多采用噻托溴銨聯合其他藥物進行COPD穩定期治療。

本研究結果顯示，治療后聯合組mMRC評分低于單藥組，6MWD距離長于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩定期患者可改善其臨床癥狀，提升運動耐力。噻托溴銨是長效M受體抑制劑，在改善COPD癥狀方面效果明顯[13]，但仍有部分COPD患者長期服藥而效果不明顯。臨床研究證實，氧化/抗氧化失衡是COPD的重要發病機制之一[14]。本研究結果顯示，治療后聯合組FEV1%pre、FEV1/FVC水平高于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩定期患者可改善其肺功能，王波太[15]的研究報道與本結果基本相符。余歡等[16]研究發現，乙酰半胱氨酸可有效改善COPD大鼠模型的肺功能，且有劑量依賴關系。吸入用乙酰半胱氨酸溶液為經典化痰藥物，但近期有研究[17]發現吸入用乙酰半胱氨酸溶液不僅有黏液溶解效果，還有較強的抗氧化作用與促肺表面活性物質生成的作用，可對免疫起到調節效果。本研究結果顯示，治療后聯合組SOD水平高于單藥組，IL-8、TNF-α水平低于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩定期患者可降低其血清氧化應激與炎癥因子水平，本研究認為聯合組肺功能優于單藥組，機制可能與吸入用乙酰半胱氨酸溶液糾正COPD患者氧化/抗氧化失衡相關。尤曉娟[18]的研究結果顯示，吸入用乙酰半胱氨酸溶液可通過降低患者血清sICAM1、IL-8等炎癥因子的表達水平來減輕患者氧化應激的損傷，改善患者的肺功能。周璇等[19]研究報道發現，吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD合并肺間質纖維化患者可減輕炎癥反應，與本研究結果基本一致。但本研究也存在一些不足，如本研究為單中心研究，所納入的樣本量存在一定的地域性，而在氧化應激指標方面僅納入了SOD水平作為評價指標，可能導致本研究數據存在一定局限性。后期還需要納入更多樣本量與實驗室指標，進一步豐富本研究成果。

綜上所述，噻托溴銨聯合吸入用乙酰半胱氨酸溶液治療COPD穩定期可改善患者臨床癥狀，提升運動耐力，改善肺功能，安全性高，值得應用與推廣。