安羅替尼膠囊聯合替吉奧膠囊二線治療晚期鼻咽癌的臨床研究

楊昌衛 朱政 陳永強 陳釗錦 彭壽洲

鼻咽癌作為一種對化療比較敏感的腫瘤，為我國華南地區高發腫瘤，隨著放、化療綜合治療手段的運用，該病五年生存率也隨之提升[1]。但局部晚期患者即使在放化療的綜合性治療下，仍有很大一部分患者會治療失敗，而遠處轉移為其主要死因。替吉奧膠囊是一種抗代謝藥物[2]。安羅替尼膠囊是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗顯示[3]，安羅替尼膠囊對甲狀腺髓樣癌、軟組織肉瘤等治療具有生存獲益，安全性較好。本研究納入2020年2月1日—2021年2月1日我院臨床診斷為一線治療失敗的Ⅲ～Ⅳ期（晚期）鼻咽癌患者60例，應用安羅替尼膠囊聯合替吉奧膠囊進行治療，觀察其在晚期鼻咽癌臨床治療中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2020年2月1日—2021年2月1日收治的臨床一線放化療失敗的晚期鼻咽癌患者60例作為研究對象，根據隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組各30例，對照組中男18例，女12例，年齡40～66歲，平均（54.25±3.56）歲，其中單臟器轉移14例，多臟器轉移16例；觀察組中男16例，女14例，年齡40～68歲，平均（54.38±3.68）歲，其中單臟器轉移12例，多臟器轉移18例。兩組患者組間一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）所有患者均通過病理檢查確診為晚期鼻咽癌；（2）所有患者的血常規、心電圖及肝腎功能檢查結果均基本正常；（3）所有患者均既往接受含鉑類化療評價進展；（4）所有患者均存在可評價的腫瘤病灶；（5）所有患者的預計生存時間均在3個月以上。

排除標準：（1）不能積極配合治療的患者；（2）合并有全身活動性感染的患者；（3）臨床資料不完整的患者。

1.3 方法

治療前均接受腫瘤基線及安全性指標的檢查，包括靶病灶核磁或CT、患者的生命體征、心電圖、血尿便常規、生化全項、凝血功能、甲狀腺功能等。每周期復查安全性指標，每2周期復查靶病灶的大小。觀察組給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180003，規格：12 mg×7粒/盒），1次/d，12 mg/次，連續用藥2周停1周。每次口服替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字 H20080802，規格：20 mg×28粒）40～ 60 mg，每天 2次，分別在早晚餐后服用，根據患者體表面積（body surface area，BSA）對服藥劑量進行計算。如BSA＜1.25 m2，則每天服用80 mg，如BSA≥1.25 m2且＜1.5 m2則每天服用100 mg，如BSA≥1.5 m2，則每天服用120 mg。連續用藥2周停1周為1療程，維持化療計劃為6個療程。每6周（42 d）評估一次療效。對照組僅口服替吉奧膠囊。

1.4 觀察指標及評價標準

（1）組間患者的臨床療效比較。根據實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.0進行評價，分為完全緩解（治療后所有靶病灶消失，無新病灶出現，腫瘤標志物正常，維持4周及以上）、部分緩解（治療后靶病灶最大徑之和相比治療前減少30%及以上，維持4周及以上）、穩定（治療后靶病灶最大徑之和縮小未至部分緩解標準，或增大未至標準）和進展（治療后靶病灶最大徑之和相比治療前增加20%及以上，無新病灶出現）[4]?？傆行?（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。（2）組間患者的不良反應比較?；颊卟涣挤磻詯盒?、嘔吐、食欲減退、皮膚色素沉著、白細胞降低等為主。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.1軟件進行數據分析，其中計量資料均采用t檢驗，表示為（），計數資料采用率（%）表示，運用χ2檢驗,以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為86.7%，明顯高于對照組的63.3%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者不良反應比較

主要毒副反應包括惡心、嘔吐、食欲減退、皮膚色素沉著及白細胞降低等，但患者的反應都比較輕，多為Ⅰ或Ⅱ度，對癥治療后均恢復至正常狀態。觀察組惡心、嘔吐、食欲減退各1例，不良反應發生率為10.0%，對照組食欲減退2例、皮膚色素沉著1例，白細胞降低1例，不良反應發生率為13.3%，組間差異無統計學意義（χ2=0.162，P=0.688），治療過程中無患者由于不良反應而推遲治療或減少用藥劑量。

3 討論

鼻咽癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，我國發病率最高的地區為華南地區等，研究顯示[5]，臨床上約有2/3患者在就診時就已到了局部晚期，縱使實施規范的綜合性治療，仍然會有20%～30%患者出現遠處轉移，而對于遠處轉移的患者，則主要采用放化療方式實施治療。當前，人們對該病的認識逐步加深，加上放化療技術的快速發展，患者放療五年生存率顯著提高。但是，對于一線治療失敗患者而言，如何延長晚期患者的生存期，目前依然處于研究之中。

對于晚期鼻咽癌患者，存在局部復發或遠處轉移的問題，局部治療很難控制腫瘤進展，因此臨床上主要采用化療為主的手段實施治療。目前認為，全身化療為其臨床治療中一項非常重要的治療手段，目前最常用的化療方案仍是以鉑類為基礎的聯合方案，但中位無進展生存時間普遍較短[6]。目前，對鉑類治療失敗的晚期鼻咽癌患者并無公認的二線化療方案。近年來，用于鼻咽癌二線化療的藥物包括多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、異環磷酰胺、伊立替康和培美曲塞等，均顯示出一定的療效。替吉奧膠囊為抗代謝藥物，按1∶0.4摩爾比，吉美嘧啶、奧替拉西鉀這幾種藥物組成[7]。吉美嘧啶和奧替拉西鉀在臨床上會在人體內生成5-氟尿嘧啶（5-Fu），從而使其有效濃度維持的時間更長，并且使5-Fu在胃腸道方面的副反應進一步減小[8]。從這一角度來看，此藥物適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌等患者。安羅替尼膠囊是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可強效抑制VEG-FR，PDGFR，FGFR和c-Kit等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，不良反應小且靶點明確，安全性好。臨床Ⅱ、Ⅲ期研究顯示[9]，安羅替尼膠囊對非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、食管鱗癌、腎癌等多種實體瘤患者有效，雖然既往安羅替尼對鼻咽癌的療效尚不明確，但近年來很多醫院都建立了單中心、單臂、開放性安羅替尼膠囊聯合化療的治療方案，采用此類治療方案對晚期頭頸癌患者進行治療，目前這方面的研究比較多，多項研究均顯示此類治療方案有較好的臨床療效[10-11]。臨床研究顯示[12]，安羅替尼膠囊可阻斷其下游的信號傳導，由此可在抗腫瘤血管、腫瘤生長方面發揮出重要作用，解決了有效性和毒副反應等問題。一系列臨床試驗顯示安羅替尼膠囊對標準化療失敗后非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）、甲狀腺髓樣癌、軟組織肉瘤等治療具有生存獲益，安全性較好[13-15]。本研究選取在我院接受治療的一線治療失敗后的晚期鼻咽癌患者作為研究對象，對照組患者僅口服替吉奧膠囊治療，觀察組患者則給予安羅替尼膠囊聯合替吉奧膠囊治療，研究結果顯示，相比對照組，觀察組的臨床療效明顯更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者均無嚴重不良反應發生，其中輕微不良反應經對癥治療后均恢復。研究提示，相比替吉奧單藥治療，安羅替尼膠囊聯合替吉奧膠囊對一線治療失敗的晚期鼻咽癌進行治療，可獲得更為確切的療效。由于研究中受到樣本數量與時間等相關因素的干擾，對安羅替尼膠囊聯合替吉奧膠囊二線治療晚期鼻咽癌的研究依然存在著不足之處，在未來的研究中還需要結合臨床情況進行深入驗證。

綜上所述，采用替吉奧膠囊聯合安羅替尼膠囊對一線治療失敗后的晚期鼻咽癌患者進行治療，可獲得比較明顯的臨床療效，同時不良反應輕微，給藥途徑方便，可有效改善患者的生活質量，尤其對于體質虛弱、治療過程中對化療不耐受的晚期患者更容易接受，建議在臨床上推廣應用。