急性心肌梗死后非梗死區心肌功能障礙研究進展

吳 晗于 波孫 歡

(吉林大學中日聯誼醫院心內科,長春 130033)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后,心臟重構涉及整個心室的結構改變,包括整體收縮功能受損和心腔擴張[1]。 左室重構被認為是心力衰竭和死亡的主要原因,不良重構在心梗后數小時內即可發生[2],可持續數周至數月。 而當左室射血分數<50%時,收縮末期容積表現出比左室射血分數更優的預測價值[3]。 人們普遍認為心肌梗死對心臟結構與功能的影響主要集中在梗死區,但研究者逐漸觀察到非梗死區心肌(noninfarcted myocardium,NIM)也可受到影響。 早期的研究認為重塑期間左心室擴張和離心性肥大與NIM之間節段性功能差異的持續存在相關[4]。 新近的研究對于NIM 在與心臟整體功能的關系方面取得了突破性新認識,并發現了NIM 功能障礙是導致整體心功能喪失的重要原因。 NIM 功能障礙可能繼發于梗死區的形態及功能重構[5]。 Yan 等[6]研究表明非梗死區范圍,特別是梗死交界區(adjacent noninfarcted myocardium,ANM)的范圍,是心肌梗死后死亡率的一個強有力的預測因子,同時該類區域收縮功能的恢復可以使心梗后的整體心功能受益[7]。NIM 在形態、力學、電活動等等方面,具有不同于梗死區的特點。 然而目前的臨床和基礎研究集中在對NIM 的失調機制和診療上,其功能改變的病理生理機制尚未完全明確,同時NIM 的功能改變對于心肌梗死患者的預后及不良事件的發生尚未引起足夠重視[6]。 因此,更好地了解NIM 的重構過程和其對心功能改變的影響對于改進目前的治療方法和指導臨床決策,達到減少心梗后充血性心力衰竭的發展意義重大。 本文將NIM 的相關進展進行綜述,以期提高對心肌梗死病人非梗死區心肌保護重要性的認識。

1 流行病學

目前關于NIM 的功能改變尚缺少大規模的臨床研究,但從目前相關研究結果來看心肌梗死后NIM 功能改變并不在少數。 2019 年一篇關于NIM的縱向應變研究中,所有位于非梗死區的節段中,約37%在1 周出現了應變的異常,而其中一半的患者都出現了NIM 應變的降低[8]。 在一篇關于灌注-收縮不匹配的研究中得出結論:超過一半的運動減退的NIM 左心室節段不是由“罪魁禍首”冠狀動脈供血的[9]。 雖然目前還沒有大規模的臨床研究,但迄今為止觀察到的NIM 功能減退并不是個例現象,關于具體的流行病學數據需要進一步的大規模研究數據證實。

2 梗死區與非梗死區的界定和檢測方法

目前對于心肌梗死后梗死區及NIM 的檢測方法并不完全統一,NIM 包括ANM 及遠隔非梗死區(remote non-infarcted myocardium, RNM):一般認為與梗死區解剖上直接相鄰,伴有或不伴有功能改變的心肌為ANM;而其余解剖上遠離梗死區的心肌為RNM。 由于應用的檢測方法不盡相同,其敏感度也各不相同,以下為常用的區分梗死區與NIM 的方法。

2.1 缺血壞死的運動及病理染色

在動物實驗中,人為的造成急性心肌梗死模型,后取離體心肌進行切片、固定、染色。 根據區域心肌的染色情況不同,判定不同區域的血流量,心肌存活情況等變化[10]。 一些動物研究中根據心肌灌注斷層顯像判定心肌的缺血程度,以此定義梗死區及NIM[11]。 在此類方法中,人為造成目標血管的閉塞,應用單星藍溶液組織染色判定缺血及壞死程度,并以此為依據界定梗死區及NIM。 三苯基氯化四唑溶液(triphenyl tetrazolium chloride,TTC)灌注基于壞死心肌細胞的心肌脫氫酶活性喪失對梗死區、非梗死區進行判定[2]。 該種方法用于動物實驗中,在離體心肌中進行判定,因此臨床應用時具有局限性。 大鼠心肌梗死模型中,經磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)測量術后6 周收縮末期無運動和徑向增厚的區域為梗死區[12],Kramer 等[13]應用綿羊梗死模型于術后6 個月應用MRI 測量變薄的組織判定為梗死區域,余為NIM。

2.2 根據梗死相關動脈的空間分布判定

冠狀動脈各分支的供血范圍及其與心室各節段的對應關系已經被諸多文獻報道[14-15],其中一些充分考慮了冠脈走行變異對供血區域的影響[16]。根據冠狀動脈病變與心室節段的對應關系來判斷梗死區與NIM 的做法不在少數,一般認為罪犯血管供血區域為梗死相關區域,并結合磁共振[8]或冠狀動脈解剖[9]等對梗死區、NIM 進行判定。

2.3 結合磁共振延遲強化判定

此類方法根據心肌強化程度的不同界定NIM。在一些動物實驗中,晚期釓增強心臟磁共振成像

( late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance, LGE CMR)圖像中的梗死范圍和梗死質量是根據信號強度來定義NIM[17]。 另一種利用CMR 來進行NIM 的判定方法為根據瘢痕組織所占比例判定[18],瘢痕組織≥25%的節段被認為是梗死區,而瘢痕組織≤25%的節段,并與梗死區直接相連被認為是ANM,其余心肌為RNM。 另外LGE-CMR可判定微血管阻塞區域(定義為心內膜下低強化區域,周圍為高強化),在有些研究中將微血管阻塞區域判定為梗死區的一部分[6]。

2.4 根據正電子發射斷層顯像-X 線計算機體層成像( positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)代謝率判定

PET-CT 可以根據葡萄糖利用率比值判定梗死區域,計算血流與代謝比值[19],并根據此來進行NIM 的判定。 血流指數>80%的地區被認為是正常的[19],血流與代謝比值>1.2 被認為是匹配模式,其中血流量減少的區域(即PET 上的匹配或不匹配模式)被認為是梗死區。 梗死相關區域周圍的一排長方體被標記為ANM,其余心肌被認為是RNM。

3 非梗死區心肌功能障礙的病理生理與評價方法

3.1 非梗死區組織學改變

急性心肌梗死后組織水平的改變不止局限于梗死區,經報道NIM 的心肌細胞可出現不成比例的細胞肥大,ANM 心肌細胞體積大于RNM,這些區域的機械功能障礙被認為與細胞肥大有關[20]。 在正常灌注的ANM 中觀察到凋亡的空泡化心肌細胞,這與caspase-3 的上調有關[21]。 ANM 心肌細胞比RNM 區心肌更長[22]。 Masson 組織染色示ANM 區的心肌組織水腫、組織間隙增大,以及心肌纖維的斷裂、溶解和結締組織增生[23]。

3.2 非梗死區灌注及冠狀動脈血流儲備改變

關于NIM 的血流灌注及微血管的改變目前逐漸受到研究者關注。 梗死心肌中的微血管功能障礙在心肌梗死的慢性期可起著增加梗死范圍、阻礙左心室功能并促進左心室重構的功能作用。 據報道,即使在由正常冠狀動脈供應的RNM 區域,微血管功能也受到了損害[24]。 NIM 心肌微血管功能障礙可表現為更廣泛的壞死和心功能惡化[25]。 在2020 年一篇關于基于CT 灌注成像的心肌血流量研究中得出了相似的結論:研究顯示急性心肌梗死后,受損心肌可能有不同程度的損傷和廣泛的心肌微循環損害,結果表明,心肌微血管損傷與心肌損傷程度密切相關,RNM 至梗死區的灌注梯度降低[26]。 盡管NIM 的微血管灌注是受損的,但只根據灌注的改變似乎并不能解釋NIM 功能改變的原因。 Qiu 等[9]研究中提及一些急性心肌梗死的患者心室擴張的范圍可能超過罪犯血管供血區域,實時心肌灌注造影結果顯示約有38.0%的運動不足的心室節段有正常的心肌灌注,同時Jackson 等[21]的研究也表明收縮功能下降的ANM 區域并未觀察到明顯的灌注受損,且在該部分心肌中,增加血流量并未觀察到收縮功能的改善。 Schmidt 等[27]觀察到在注射造影劑后ANM 區域的血流動力學與RNM區域的血流動力學是相同的,這表明ANM 區域內的毛細血管灌注和/或密度得到了充分的保護。 這些證據都提示急性心肌梗死后的患者廣泛的功能異常與心肌微循環灌注缺陷之間的關系有待進一步闡明。 此外,新的動物實驗表明梗死后的血管生成反應始于ANM 區域,并延伸到壞死的梗死核心。這種反應在梗死后2~4 d 即可發生[28]。

3.3 非梗死區機械應力和收縮功能改變

ANM 區域的壁應力升高[20,29],這被認為與神經體液激活因素一起刺激了細胞肥大。 左心室容積與室壁厚度比例增加,提示壁應力升高。 由于幾何因素的變化,梗死區和NIM 交界處的壁應力可能最大。 Jackson 等[30]研究表明急性心肌梗死后交界區心肌的心肌壁應力立即增加,這種增加主要是由于心內膜曲率的減少,應力的改變被認為與收縮功能障礙有一定關系。 梗死區和ANM 之間周向應變和周向應變達峰時間有顯著差異[17],這也提示了在存活組織和梗死組織的交界處心肌的機械應力增加。

Yang 等[31]在動物實驗中發現AMI 后24 h NIM出現收縮降低,Karthikeyan 等[11]在動物實驗中應用CMR 定量評價急性心肌梗死后局部力學改變,證實與梗死前相比,NIM 的收縮期壁厚較基線減少。 同時NIM 區域降低了心肌的速度、周向應變和應變率,這反應了區域運動的減弱。 Kramer 等[32]利用MRI 評估急性前壁心肌梗死患者收縮功能,發現再灌注后1 周內出現的NIM 收縮功能障礙在8 周內得到了顯著改善,這被認為與及時的再灌注治療及血管緊張素轉換酶抑制劑的應用緩解了心肌頓抑相關。

ANM 區域的收縮功能障礙在急性心肌梗死后較早出現,并且其嚴重程度已被證實是不利重構過程的重要病理生理學特征之一[33]。 Jackson 等[30]在綿羊心尖梗死模型中觀察到灌注正常ANM 的收縮力下降,且該功能下降區域在8 周內不斷擴大,這被認為與心肌梗死后左室不良重構密切相關。 在ANM 區域,收縮變形的徑向和周向峰值應變時間明顯較梗死區提前[34]。

Ito 等[35]發現心肌梗死后經皮冠狀動脈成形術后1 個月RNM 出現了代償性過度收縮,相似的結論出現在Jaarsma 等[36]研究中,他們發現約67%的患者入院12 h 內出現了RNM 的運動亢進。 而Husser等[37]應用CMR 分析梗死面積及收縮期室壁增厚,顯示ST 段抬高型心肌梗死的患者發生心梗后1 周時,無論梗死面積大小如何,RNM 收縮與對照組均無差異。 6 個月后僅在小面積梗死中可觀察到RNM 輕微的過度收縮,在中度和大面積梗死患者中,RNM 運動與對照組無明顯差異。 以上研究表明心肌梗死對RNM 局部收縮力的變化及機制仍具爭議性(部分相關研究可見表1),相關問題有待進一步闡明。

1.5 統計學處理 采用 SPSS 21 軟件進行統計學分析。呈正態分布的計量資料以 ±s 表示，重復測量資料的比較采用單因素重復測量資料的方差分析，兩相關樣本比較采用配對樣本 t 檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗，有序多分類資料的比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。檢驗水準（α）為 0.05。

表1 非梗死區心肌功能障礙的研究列表Table 1 Research list of non-infarct myocardial dysfunction

3.4 非梗死區電活動改變

梗死后心肌可能具有明顯的空間異質性,研究證明部分患者的ANM 區域分布著島狀存活心肌[27],這可能會造成傳導緩慢的區域,從而成為發生致命性折返性心律失常的基質。 ANM 區存在島狀存活心肌的患者心率變異性分析的極低頻頻段(very low frequency, VLF)降低——被認為是室性心律失常風險的評價指標,這一指標在ANM 區域不存在島狀存活心肌的患者中明顯升高[18],而多變量分析顯示,ANM 區域島狀存活心肌的存在是VLF最強的獨立預測因子。 針對ANM 區傳導速度的動物實驗研究中,在距梗死邊界±2 mm 的ANM 區域中,起搏成功率和ECP 形態發生了明顯變化,ANM區域的刺激與其內的低振幅電活動和周圍心肌的延遲激活有關,但該區域傳導速度并未降低[38]。 這可能提示著這些區域中的心臟電活動異質性明顯增加,隨之而來的折返性心律失常的風險也相應增加。

3.5 非梗死區心肌的代謝改變

對于NIM 的代謝改變較早的研究提示NIM 葡萄糖攝取增加,Fragasso 等[39]針對35 例既往心肌梗死患者研究中,顯示9 名沒有表現出明顯的灌注缺陷患者中NIM 的葡萄糖攝取增加。 Glogar 等[40]研究認為,由于ANM 側支循環的增加,ANM 的代謝變化晚于梗死區出現,且變化幅度小于梗死區。

可見梗死區與非梗死區心肌在力學、功能、組織和形態等方面存在不同的病理生理變化,此種變化勢必對心肌梗死患者心功能異常產生影響,也是今后改善心肌梗死病人心功能和預后的干預要點。

4 非梗死區心肌功能障礙的機制

關于NIM 的功能改變,特別是ANM 的力學、電活動等功能障礙及其擴展、惡化有較多的解釋。 冠狀動脈閉塞后即刻NIM 間的區域功能差異被歸因于急性心肌梗死后局部壁應力分布的差異,而后ANM 區域可能在生化和細胞水平上發生根本性改變,可表現為心肌的肥大和凋亡。 NIM 的功能改變是進行性過程,是由于拉伸引起的心肌細胞凋亡最終導致整體性心室功能障礙[41]。

Hu 等[42]研究提示ANM 心肌能量產生的異常可能是持續的心肌細胞功能障礙的原因之一。 動物實驗研究顯示ANM 區域的ATP 含量下降,心肌肌酸激酶異構體蛋白表達的降低也更為嚴重。 ATP含量和ATP 生產關鍵酶表達的下降提示ANM 區域的能量不足可能導致了從代償性左室重構向充血性心力衰竭的轉變。 心肌梗死后,NIM 功能的異常可能與酪氨酸激酶途徑激活的區域差異有關[22]。同樣Yang 等[43]研究發現ANM 區域內存在大量提示整體線粒體功能障礙和高能磷酸鹽穿梭和利用受損的變化,這可能導致ANM 心肌能量異常和收縮功能障礙。

蛋白質組學分析表明,ANM 區域還存在一些可能導致細胞損傷和凋亡的蛋白質水平變化[43]。 如肌營養不良蛋白(DMD)-肌聚糖復合物的組成部分,包括DMD 本身,在ANM 區域顯著下調,這可能使心肌膜容易受到損傷,同時蛋白質組學分析也證實,在ANM 區域中,共伴侶蛋白Bcl-2 相關的athanogene 3(BAG3)的表達顯著下調。 BAG3 被證明與Hsc70 相互作用,對于維持肌原纖維的完整性至關重要[44]。 ANM 區域中DMD-肌聚糖復合物和BAG3 成分的下調表明,心肌梗死后不能保持肌膜和肌原纖維的完整性可能是導致該組織細胞死亡增加的原因之一。 在ANM 區域,金屬蛋白酶及其組織抑制劑相關的調節因子活性改變被認為是導致基質重構的機制之一[45-46]。 Cheng 等[47]認為心肌牽張導致氧化應激和誘導細胞凋亡,可能在心室重構過程中發揮一定作用。

炎癥的參與可能和NIM 的功能改變密切相關,最近研究的證據表明,炎癥標志物的顯著增加和ANM 功能障礙的出現都可以預測死亡風險,而這兩種現象是密切相關的,且心肌梗死后ANM 區域炎癥反應的增強與室性心律失常底物的產生和心源性猝死的易感性有關[48]。

動物研究為組織異質性在心肌梗死后心律失常發生中的潛在作用提供了有價值的見解。 電重構發生在ANM 區域,來自既往心肌梗死和藥物難治性室性心動過速患者的心肌標本的組織學檢查進一步佐證了這一點[52],發現存活的心肌細胞孤立的束狀交織在纖維組織中。 這些存活的細胞可以作為潛在的通道,在纖維組織內形成折返回路,從而引發室性心動過速。 ANM 區域壞死和存活心肌細胞夾雜可能是一個重要的致心律失常底物[27]。有研究示ANM 區域心肌細胞間INa 電流密度下降和失活的不一致性增加了電生理異質性, 容易發生跨壁心肌間的沖動傳導速度不一致而造成壁內沖動折返, 從而誘發折返性室性心律失常[53]。 (本次綜述所涉及部分動物研究見表2)。

表2 非梗死區心肌功能障礙的動物研究列表Table 2 Animal research list of non-infarct myocardial dysfunction

5 臨床意義

目前,多數心肌梗死研究的焦點主要集中在梗死區,但對于NIM 的病理生理變化及其意義仍缺乏有力的探索。 眾多報道都證明心肌梗死后NIM 功能也會受到累及,NIM 與梗死區在多種方面均存在不同的病理生理變化(見表3),可表現為收縮能力的下降、力學及代謝改變、微血管灌注受損、不良重構進行性擴展及惡性心律失常發生的增加等等。值得提出的是經研究證明以上改變并不是一過性的,而是持續進展的[29],這種持續進展被認為和左室整體不良重構密切相關,ANM 的延伸對患者梗死后心室重構發生有重要的促進作用。 左室重構時左心室擴大和偏心性肥厚與ANM 與RNM 節段功能的持續差異有關,因此,對梗死面積進一步擴大的預防和控制梗死交界區面積擴大是改善心肌梗死后心功能障礙的新途徑,值得我們思考和探索。

表3 梗死區、非梗死區心肌病理生理學改變Table 3 Pathophysiological changes in infarct and non-infarcted myocardium

盡管近年來冠狀動脈血運重建的成功率很高,但危及生命的室性心律失常仍然是心肌梗死后死亡的重要原因。 應用CMR 檢測到ANM 區域存在組織異質性,這種異質性可能代表存活的心肌細胞與不存活的纖維組織混合的區域,被認為是潛在的心律失常發生的標志物。 許多研究調查了CMR 檢測到的心肌梗死后異質性對預后的價值,心肌梗死LGE 的異質性與長期預后不良存在顯著的相關性[18]。 ANM 的功能障礙對各種原因的死亡率以及非致命性心律失常的結果有顯著的預測作用;即使將年齡和左室射血分數作為混雜因素進行調整后,ANM 面積占總梗死面積的百分比仍與全因死亡率顯著相關[34]。 可見,探索NIM 的功能與分布能夠對心肌梗死患者的心律失常發生風險和遠期預后評價提供依據,并為進一步提高診療水平提供新的途徑。

由CMR 定義的ANM 范圍是心肌梗死后死亡率的獨立預測因子,這為發現高風險人群和治療提供了新的可能。 NIM 的功能改變可能成為一種有價值的風險分層工具,以指導針對心肌梗死后個體患者量身定做的最佳治療。

由此可見,關于急性心肌梗死后功能障礙區域的研究和探索具有重要意義。 NIM 可在沒有明顯的灌注缺損的情況下出現功能損害,可以表現為收縮功能的受損,室壁功能障礙,局部應變的降低以及電活動的異常等。 NIM 的功能損害可能有多種因素的相關,其中包括應激、全身炎癥反應、細胞重構與凋亡、細胞外基質的改變及局部心肌應力的改變等。 由此可見,我們對NIM 功能障礙及其機制的探索有著重要意義的指導作用,從而為改善心肌梗死患者預后提供新的途徑和方法。