睡眠障礙發病機制及對神經退行性病變的影響

孫毅紅 劉心朗 周麗麗 莫超然 楊占君 賈建新

(內蒙古科技大學包頭醫學院人體解剖學教研室，內蒙古 包頭 014040)

睡眠障礙(SD)是由于心理或生理等多種因素引起的睡眠-覺醒功能異常，包括睡眠量減少、睡眠量增多、睡眠節律紊亂等。根據世界衛生組織調查報道，全球大約有三分之一的人群存在不同程度的SD，其中老年人患睡眠障礙的概率更高。一項關于中國中老年人睡眠狀況的調查顯示，我國約有45.5%的人口患有SD，其中老年人占比高達56.7%〔1〕。睡眠對于體力與精力恢復、機體穩態的維持及延緩衰老等方面有極大作用。SD是打破體內多種平衡、引發疾病的重要因素。研究發現SD是引發高血壓、糖尿病、中樞神經系統退行性病變、癌癥、焦慮抑郁、心血管疾病、氧化應激等的重要因素〔2～8〕。本文就SD發病機制及對神經退行性病變時影響的研究進展進行綜述。

1 SD的發生機制

參與調控睡眠-覺醒的中樞及神經受損、神經遞質及受體的功能障礙、激素作用的紊亂等都可以導致SD的發生。

1.1中樞、神經及其遞質異常導致SD的發生機制 機體進行睡眠覺醒的轉換依賴于中樞神經系統的規律性調節。維持覺醒的中樞主要為上行網狀激活系統，維持機體處于覺醒狀態，受抑制時機體進入睡眠狀態。負責睡眠周期調節的中樞為下丘腦，控制機體的生物節律。促進睡眠對抗覺醒的中樞為腦干尾端上行抑制系統。參與覺醒的神經系統有A、B 2個系統，A系統包括：5-羥色胺能神經元、多巴胺能神經元、膽堿能神經元、組胺能神經元及去甲腎上腺素能神經元；B系統中主要為增食素能神經元，其作用可以進一步增強A系統中各神經元的活動。參與調控睡眠的激活系統神經遞質有5-羥色胺、多巴胺、組胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、增食素等。參與睡眠調控的抑制性神經遞質有γ-氨基丁酸(GABA)。當機體控制睡眠覺醒的中樞、神經、神經遞質及其受體發生病變功能紊亂時就會影響到睡眠與覺醒的穩定，導致SD。

1.2參與睡眠-覺醒調節的相關激素紊亂導致SD的機制 睡眠-覺醒的平衡需要相關激素調節，參與調節睡眠與覺醒的相關激素紊亂也會導致SD的發生。參與睡眠調節的激素有褪黑激素、前列腺素、腺苷等。褪黑激素在體內由大腦松果體分泌，具有調節睡眠節律、改善睡眠等作用。褪黑激素的分泌受光照強度的影響，其分泌具有晝夜節律性。日間或光照增強時褪黑激素分泌量減少，夜間或光照減弱時褪黑激素分泌量增多。褪黑激素分泌的晝夜節律性也維持了機體正常的睡眠節律。此外，前列腺素和腺苷也是參與睡眠與覺醒調節的重要激素。體內腺苷受體具有4種不同的亞型，其中與腺苷結合可以產生促眠效應的為受體A1R和受體A2aR 2種。A1R受體主要與活動狀態相關，A2R受體對促眠的作用更加顯著。前列腺素對睡眠的調節主要與前列腺素D2和E2受體相關，與前列腺素D2受體結合抑制覺醒相關神經元、活化腺苷A2a受體從而產生促眠作用，與前列腺素E2受體結合可以維持大腦覺醒。前列腺素D2和E2的拮抗作用對正常睡眠-覺醒的維持十分重要。由此可見，在睡眠調節過程中激素水平的穩定至關重要，體內激素紊亂會影響正常的睡眠調節，導致SD。

2 SD的誘發原因

2.1心理精神類因素造成的SD 心理與精神健康狀況對機體正常的睡眠-覺醒規律有很大影響。大部分心理和精神障礙的患者都存在不同程度的SD問題，長期SD也會引發心理和精神類疾病。睡眠問題與不合理的心理、精神類因素相互影響、互為關聯〔9〕。調查發現，SD的發生與多種不合理的心理因素有關，包括不合理的認知與行為、孤獨、焦慮及其他不良情緒等，每一類SD的發生可能由多個不同的心理因素共同作用導致〔10〕。此外，有研究對中國SD與心理承受力進行相關分析和回歸分析發現，SD會降低心理承受能力〔11〕。心理與精神健康問題與SD相互促進〔12〕，保持健康積極的心態，是擁有健康心理及生理的關鍵。

2.2生理因素導致的SD問題

2.2.1年齡與SD的相關性 SD的發生與年齡的增長相關〔13〕。老年人的睡眠質量普遍下降，睡眠淺短、頻繁且睡眠節律紊亂，主要與體內褪黑激素分泌下降有關。褪黑激素由松果體分泌，松果體于7～8歲達到發育頂峰后隨著年齡的增長逐漸鈣化。因此，褪黑激素分泌量也隨著年齡的增長逐漸減少。有研究證實，松果體鈣化程度會直接影響睡眠質量〔14〕。提示隨著年齡的增長松果體鈣化程度不斷加重，睡眠質量隨之下降，SD的發病概率逐漸增高。

2.2.2性別與SD的相關性 有研究發現女性患失眠的概率比男性高約1.6倍，并且女性SD的易感性隨著年齡的增長逐漸增加〔15〕。兩性SD的發病率不同，主要是由于心理壓力和激素分泌方面的差異。由于社會及家庭的影響，女性在工作、生活中存在更多的壓力，而壓力、情緒等不良心理因素均會對睡眠產生負面影響，導致SD的發生。也有研究證實，女性在睡眠剝奪后更容易導致情緒激動，從而引起較高的情緒喚醒〔16〕。另一方面由性別差異導致激素分泌的差別可能對晝夜節律產生影響，進而導致女性SD的發生率高于男性。但由激素分泌的性別差異導致SD發病率不同的結論尚存在爭議。

2.2.3健康狀況與SD的相關性 健康狀況是影響睡眠的重要原因。當機體發生疾病、疼痛、肥胖及身體功能下降等不良健康狀況時，SD的發生率明顯增高。腦卒中、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等〔17～19〕中樞神經系統退行性病變及糖尿病、高血壓等代謝性疾病，與SD關系密切。神經系統退行性病變導致SD的常見原因為疾病本身導致與睡眠-覺醒相關的神經結構發生改變，且神經退行性病變所致癥狀及針對其治療藥物的副作用也會進一步影響患者的睡眠〔20〕。高血壓、糖尿病等代謝性疾病對睡眠的影響主要為，其癥狀會影響睡眠質量從而引發SD。SD又可引起血壓升高、降低及血糖調節難度增大〔21,22〕。此外，肥胖、疼痛等也會對睡眠造成不利影響。肥胖會增加SD的發病風險，SD發病率及嚴重程度與肥胖程度相關。有調查顯示導致兒童出現呼吸性SD的高危因素中就包括肥胖問題〔23〕。SD另一個重要誘因是疼痛。疼痛引起的痛覺會對睡眠產生明顯干擾，造成入睡困難及嚴重影響睡眠質量。且有調查顯示，疼痛的敏感性隨著睡眠量的減少逐漸增加〔24〕，兩者相互影響造成惡性循環。很多疾病、創傷都會伴隨疼痛進而影響睡眠。因此，臨床治療相關疾病時應重視結合改善睡眠以達到更有效的治療效果。

2.2.4環境因素導致SD機制 影響睡眠的環境因素，如光照、噪音、時差、不合理的生活方式等導致SD發生。光照對睡眠的影響作用顯著，黑暗的環境比光亮的條件下更容易睡眠。由于褪黑激素分泌與光照強度有關，白天或光照強度強的條件下褪黑激素分泌量減少、夜晚或光照強度弱的條件下褪黑激素分泌量增多。長時間處于光照條件下褪黑激素分泌量減少，調節晝夜節律、促進睡眠的能力下降引起SD的發生。同樣，時差影響睡眠的原因也有一部分與光照機制相同。另一方面因時差問題屬于強制性的睡眠剝奪從而打亂生物節律造成SD。此外，如煙、咖啡及有興奮神經功能物質的攝入也會對睡眠有影響〔25,26〕，應該合理適量的攝入避免因此導致SD的發生。

3 SD對學習認知的影響

睡眠是機體鞏固記憶、提升學習效率的重要過程。目前已有很多文獻報道證實SD會對學習記憶造成影響〔27〕。SD對學習認知的影響機制主要是破壞海馬區的功能及降低突觸可塑性。大腦負責學習記憶的主要區域是海馬區。機體進行學習與記憶的細胞水平生物學基礎是突觸〔28〕。長時間的睡眠剝奪可以導致雙側海馬萎縮、突觸可塑性降低及海馬亞區的功能連接改變和減少〔29～31〕，造成學習認知能力下降。此外，β樣淀粉蛋白(Aβ)過量蓄積會造成學習與認知能力下降。SD時會降低體內Aβ的清除率〔32〕。體內蓄積的Aβ會活化小膠質細胞，小膠質細胞活化過程中引發的中樞炎癥反應會損傷神經元、破壞突觸結構〔33〕，導致學習認知能力下降。

4 SD與神經系統退行性病變的關聯

研究發現，大部分患有神經系統退行性病變的患者同時伴發SD。可見SD與神經系統退行性病變之間可能存在一定的關聯。神經系統退行性病變主要是神經元及髓鞘的功能下降或數量減少所致。常見的神經系統退行性病變有：亨廷頓病(HD)、AD、PD等。上述疾病的發病原因主要與氧化應激、相關離子失衡、免疫反應、炎癥因素、細胞凋亡及自噬等有關〔34,35〕。有研究證實，長時間睡眠不足會嚴重損傷大腦的神經細胞、導致大腦功能退化〔36,37〕。SD產生的氧化應激反應、免疫及代謝紊亂等會損害神經及其遞質，對于上述所致神經系統退行性病變具有促進作用。下面以AD為例來論述其與SD的關聯。目前對于AD的病因尚未得到確切結論，其典型的病理改變為體內Aβ過量沉積、神經原纖維異常纏結。長時間SD Aβ清除率下降，在體內蓄積增多。蓄積的Aβ不僅會直接對神經元產生毒性作用，還會促進蛋白激酶磷酸化Tau蛋白，引起氧化應激反應從而對神經產生毒性作用〔38〕。此外，SD引起的氧化應激反應會進一步造成神經系統損傷。SD時褪黑激素、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶的分泌減少〔39～41〕，且由SD引起神經活動變化等因素導致體內氧化抗氧化平衡被打破，引起氧化應激反應造成神經系統損傷誘發AD〔42〕。其實，SD對AD的發生發展影響作用顯著，其機制十分復雜，還在不斷研究探索中。AD疾病本身對神經系統的損傷也會對睡眠覺醒中樞造成破壞〔43〕，引發SD。SD與神經系統退行性病變相互促進。長時間SD可以對神經系統退行性病變起誘發和促進的作用，神經系統退行性病變對睡眠-覺醒中樞的破壞及病變本身產生其他干擾睡眠的因素也會進一步造成SD。