衡陽地區HCV基因型分布特征及DAA應用的療效觀察

李擎， 李紅梅， 雷小勇， 彭忠田

(南華大學衡陽醫學院 1.藥學院，2.附屬第一醫院肝病研究中心，湖南省衡陽市 421001)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起丙型肝炎的病原體,HCV感染呈世界流行，對人類健康造成了巨大的威脅[1]。目前，HCV分為6個基因型和多種亞型[1]，基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、6a在中國均有報道[2]。基因分型是HCV感染的分子流行病學研究基礎，在不同的地區及不同的感染人群中，HCV基因型的分布都有明顯差異[3]，對抗病毒藥物的敏感性，不同基因型個體間也存在差異[4]。本研究通過對衡陽地區1 148例HCV感染者進行病毒基因分型檢測及分析，以了解本地區HCV病毒分布特征，并對接受直接抗病毒藥物(direct antiviral agents，DAA)治療的133例慢性丙型肝炎患者進行臨床觀察，以分析DAA對不同基因型患者的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

依據《丙型肝炎防治指南》診斷標準[1]，篩選出血清抗-HCV陽性、HCV RNA含量>3.0 logUI/mL的患者1 148例，其中女性693例，男性455例；年齡3～86歲(其中<50歲283例，≥50歲865例)。所有患者均為2019年1月—2021年8月就診于南華大學附屬第一醫院肝病門診以及感染科住院病例，均來自衡陽地區(衡陽地區只有本醫院開展了丙型肝炎基因分型檢測，故本文1 148例患者HCV基因型分布特征可以代表衡陽地區)。

1 148例HCV患者中133例自愿接受直接抗病毒藥物方案[索磷布韋維帕他韋片(SOF/VEL)、來迪派韋索磷布韋片(LDV/SOF)、艾爾巴韋格拉瑞韋片(EBR/GZR)]治療，其中男53例，女80例，平均年齡(52.78±13.72)歲。患者治療前HCV RNA含量為(6.66±0.78) logUI/mL。61例肝功能正常(免疫耐受)，72例肝功能指標異常(后續用于檢測生化學應答)。

1.2 HCV RNA定量及基因分型檢測

BIO CFX Connect實時動態熒光PCR儀檢測HCV RNA(試劑為湖南圣湘生物技術有限公司生產)。美國ABI PRISM 310型基因分析儀檢測HCV基因分型(試劑由上海申友生物技術有限責任公司提供)。羅氏P800生化分析儀檢測谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉氫酶(aspartate aminotransferase,AST)。

1.3 DAA治療方法

根據指南[1]標準以及患者的意愿，76例(非1b型51例、1b型25例)采用SOF/VEL方案，25例1b型采用LDV/SOF方案，32例1b型采用EBR/GZR方案。所有患者均采用口服方式，1片/次，1次/天，療程12周。

1.4 療效觀察

133例丙型肝炎患者于抗病毒治療前、治療4周、治療12周、停藥12周時分別進行血清HCV RNA和ALT、AST檢測；觀察患者獲得的病毒學應答率(HCV RNA<1.40 logUI/mL為病毒陰轉)和生化學應答率(ALT和AST恢復正常比例)。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 HCV基因型分布特征

1 148例HCV感染者中，檢測出4種病毒基因型(1、2、3、6)和7種基因亞型(1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n)，以1b型為主。1b型中女性高于男性，年齡≥50歲患者高于年齡<50歲患者(P<0.05；表1)。

表1 衡陽地區1 148例HCV基因型在不同性別、年齡的分布 單位：例(%)

2.2 DAA治療后的病毒學應答

治療12周時，133例患者1b型82例、非1b型51例均獲得完全病毒學應答。停藥12周時，出現1例復發，HCV RNA轉陽性(表2)。

2.3 DAA治療后的生化學應答

133例患者中，72例(1b型42例，非1b型30例)治療前ALT和AST異常，治療12周時，1b型和非1b型患者生化學應答率均為100.00%(表3)。

表2 133例患者DAA治療后的病毒學應答 單位：例(%)

表3 不同基因型患者DAA治療后的生化學應答 單位：例(%)

3 討 論

研究[3,5]顯示，隨著HCV的全球性感染，基因1、2、3型于世界各地均有發現，基因4型和5型出現于非洲和中東國家，基因6型分布于東南亞國家。在中國，南方地區以1b型為主，6a、3a、3b型也占有較高比例，而北方地區則以1b、2a型為主[1,3,6]。Fu等[7]發現，在廣東流行的HCV 6a型起源于越南，以注射吸毒方式傳播，然后播散到中國其他地區。本文對衡陽地區1 148例HCV感染者進行病毒基因型檢測，共檢測出1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n 7種基因類型，其中1b型為主要基因型，其次為6a型、3a型和3b型，而2a型、1a型和6n型較少見。通過對本組HCV感染者性別、年齡的分析，發現本地區1b型感染率女性高于男性、年齡≥50歲患者高于年齡<50歲患者，而6a型和3a型感染率男性高于女性，年齡<50歲患者高于年齡≥50歲患者。不同基因型HCV傳播途徑有差異，lb型和2a型主要通過輸血和外科手術傳播[8]，3型和6型通過靜脈、吸毒感染傳播[9]。衡陽地處中國南部，交通發達，是中南地區重要的交通樞紐，且與廣東相鄰，衡陽地區HCV基因型分布特征與本地區的地理位置以及疾病傳播途徑密切相關。

世界衛生組織提出了“2030丙型肝炎消除計劃”[1]，DAA的問世給慢性丙型肝炎病毒患者帶來了福音。DAA治療能清除體內病毒、減輕肝臟損傷、阻止病情向肝硬化、肝癌發展。目前，高效安全的DAA主要包括SOF/VEL、LDV/SOF、EBR/GZR、格卡瑞韋(GLE)/哌侖他韋(PIB)的復合制劑以及達諾瑞韋(DNV)聯合P/R方案[1,10]。不同基因型感染、不同個體對抗病毒藥物的敏感性有差異，基因型作為重要病毒學因素，是DAA治療慢性HCV獲得持續病毒學應答的基線預測因子，也是指導選擇最優治療方案的依據[11]。本文接受SOF/VEL治療的76例患者獲得的病毒學應答率為100%，與其他研究報道[1]相符合。本文患者DAA治療4周時，31例ALT和AST恢復正常，治療12周時，72例均恢復正常，生化學應答率為100.00%，肝臟功能得到有效改善。

標準的DAA治療方案具有臨床療效顯著，安全性良好，為HCV患者抗病毒治療的強有效措施，但患者在獲得持續病毒應答率后的長期有效性和安全性、藥物長期改善肝纖維化和肝硬化情況以及對肝癌發生率的影響還需要更長期的追蹤觀察。