不同TNM分期肺癌患者血清D-D、FIB、APTT的水平變化

趙論， 石默晗， 張浩然，貢會源

(蚌埠醫學院第一附屬醫院 1.腫瘤內科，2.胸外科,安徽省蚌埠市 233003)

肺癌患者多存在凝血系統和纖溶系統功能異常，易并發靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)，對預后轉歸造成不利影響[1]。D二聚體(D-dimer，D-D)是纖溶酶水解交聯纖維蛋白后形成的特異性降解產物，是體內高凝狀態和繼發纖溶亢進的分子標志物之一[2]。纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)是纖維蛋白的前體，參與凝血和止血過程[3]。高纖維蛋白原是各種血栓性疾病的重要危險因素，而活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)則是臨床上最常用的反映內源性凝血系統凝血活性的敏感篩選實驗指標[4]。既往研究指出，不同TNM分期(tumor node metastasis classification)的肺癌患者凝血功能存在差異[5]。本文對不同TNM分期肺癌患者血清D-D、FIB水平和APTT的變化進行分析，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年4月—2019年4月本院收治的80例肺癌患者作為治療組。其中男48例，女32例；年齡43～78歲，平均(61.38±8.59)歲；非小細胞肺癌63例，小細胞肺癌17例。根據國際抗癌聯盟的肺癌TNM分期標準[6](Ⅰ期和Ⅱ期病例偏少，且均有手術治療指征，故合并)分為Ⅰ+Ⅱ期組(n=23)、Ⅲ期組(n=32)、Ⅳ期組(n=25)。3組年齡、性別等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。以同期來本院健康體檢結果正常的80例作為對照組，其中男46例，女34例；年齡41～75歲，平均(62.11±7.86)歲。治療組與對照組年齡、性別等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例入選標準

納入標準：均經病理學檢查確診為肺癌[7]，且未接受系統性放化療和手術治療者；臨床資料完整且真實。排除標準：入組前1月內接受凝血或抗凝治療者；合并急性或慢性嚴重感染疾病者；合并嚴重血液疾病者；合并高血壓、糖尿病。

1.3 D-D、FIB和APTT檢測

所有入選者于入院24 h內采集空腹不抗凝血3 mL，靜置30 min后離心(3 000 r/min，15 min)，取上層血漿備用。采用膠乳免疫比濁法(試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，貨號XF087-a)測定D-D水平，參考值范圍0～0.55 mg/L[8]。Clauss法(德國的西門子檢測儀，試劑盒購自武漢純度生物科技有限公司，貨號CD-101113GM)測定FIB，參考值范圍1.8～3.5 g/L[9]。STA Compact Max全自動血凝儀及配套試劑盒測定APTT，參考值范圍25.0～31.3 s[10]。所有試驗均按照試劑盒操作說明書進行，經隨機抽樣校正。

1.4 預后評估

查閱電子病歷，所有患者均隨訪兩年(截止時間為2021年6月)，隨訪方式以來院復查為主，特殊情況下采用電話隨訪。根據預后情況分為死亡組和存活組。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 治療組與對照組D-D、FIB和APTT比較

治療組D-D、FIB水平高于對照組，APTT低于對照組(P<0.05；表1)。

2.2 不同TNM分期患者D-D、FIB和APTT比較

Ⅳ期組、Ⅲ期組D-D、FIB水平高于Ⅰ+Ⅱ期組，APTT低于Ⅰ+Ⅱ期組(P<0.05)；Ⅳ期組D-D、FIB水平高于Ⅲ期組，APTT低于Ⅲ期組(P<0.05；表2)。

表2 不同TNM分期患者D-D、FIB和APTT比較

2.3 D-D、FIB和APTT與肺癌患者TNM分期的相關性分析

經Sepearman分析，D-D、FIB水平與肺癌患者TNM分期呈正相關，APTT與肺癌患者TNM分期呈負相關(P<0.05；表3)。

表3 D-D、FIB水平和APTT與肺癌患者TNM分期的相關性分析

2.4 不同預后患者D-D、FIB和APTT水平的比較

截止隨訪結束，80例肺癌患者生存31例，死亡49例，死亡率61.25%。死亡組D-D、FIB水平高于存活組，APTT低于存活組(P<0.05；表4)。

表4 存活組與死亡組D-D、FIB水平和APTT比較

3 討 論

肺癌是發生VTE風險較高的腫瘤。研究認為，肺癌可直接激活凝血及纖溶系統，導致血液高凝狀態[11]。TNM分期是決定肺癌患者開展手術或化療的指征[12]。凝血及纖溶系統的異常與腫瘤細胞侵襲有關，因此探討肺癌患者凝血功能和TNM分期的關系，對預測患者預后生存和有序開展臨床治療方案有重要作用[13]。

D-D是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下降解產生的一種特異性的產物，其表達與凝血酶水平和繼發性纖溶活性相關，是血管內血栓形成的標志物[14]。武珊珊等[15]研究顯示，非小細胞肺癌患者血漿D-D水平明顯高于健康體檢者，且與腫瘤分期相關；D-D水平的持續升高與疾病預后不良有關。本文死亡組D-D水平高于存活組(P<0.05)，提示D-D可作為判斷肺癌患者預后的重要指標。

本文結果顯示，治療組FIB在肺癌患者中顯著增高，且與TNM分期呈正相關，與胡泓等[16]研究結果相似。分析其原因包括兩方面：①肺癌細胞本身能分泌促凝物質，在激活血液中的凝血級聯反應后，可促使腫瘤細胞釋放包括FIB在內的促凝物質。②腫瘤細胞可誘導血管內皮細胞分泌纖維蛋白溶解酶，激活抑制劑，阻止FIB的降解，導致FIB增高[17]。FIB水平的異常激活和含量增高不僅導致血液處于高黏稠度狀態，也是腫瘤血管形成的支架，對促進腫瘤轉移和黏附有關鍵作用[18]。因此，FIB常作為預測肺癌患者預后生存的理想標記物。本文死亡組FIB水平高于存活組(P<0.05)，提示監測FIB水平有助于肺癌患者血栓的臨床防治及預后評估，對預測患者生存期有一定指導意義。

本文腫瘤分期與APTT呈負相關，死亡組APTT水平低于存活組(P<0.05)，提示測定肺癌患者APTT水平可為臨床評估病情提供相關依據。

綜上所述，D-D、FIB水平與肺癌患者TNM分期呈正相關，APTT與肺癌患者TNM分期呈負相關；D-D、FIB、APTT水平與患者預后密切相關，可作為預測肺癌患者預后的分子標志物。