經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療聯(lián)合阿帕替尼對原發(fā)性肝癌患者的影響

朱席政 徐輝

原發(fā)性肝癌是指同肝硬化、病毒性肝炎及黃曲霉素等物質(zhì)相關(guān)的惡性腫瘤疾病[1]。原發(fā)性肝癌患者主要臨床癥狀為肝區(qū)疼痛、消瘦、腹脹、食欲下降及肝大等，且身體出現(xiàn)持續(xù)性的脹痛、鈍痛或刺痛感。肝大呈進行性，質(zhì)地堅硬，邊緣不規(guī)則，表面凹凸不平呈大小結(jié)節(jié)或巨塊[2]。原發(fā)性肝癌的主要治療方式為手術(shù)治療，但是此類疾病初發(fā)期癥狀不明顯，而發(fā)病后進展又十分迅速，大部分患者一經(jīng)確診就已經(jīng)屬于中期或晚期，從而喪失了外科手術(shù)治療的最佳時機。因此這種情況下，臨床上不得不采用聯(lián)合治療方案[3]。有相關(guān)研究表明，對原發(fā)性肝癌患者采用經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療聯(lián)合阿帕替尼治療具有重要的研究價值[4]。本次研究采用經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療聯(lián)合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌，旨在探究原發(fā)性肝癌患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月-2020年6月在武漢亞心總醫(yī)院腫瘤科住院治療的原發(fā)性肝癌患者共80例，納入標準：（1）均按CT/MRI及AFP腫瘤標志物或肝穿刺活檢組織病理確診；（2）胸、腹壁皮膚無破潰、感染或畸形；（3）無禁忌及器官功能障礙。排除標準：（1）對介入治療不能耐受；（2）對阿帕替尼過敏；（3）機體凝血功能存在異常；（4）中度肝腎功能不全。隨機分為觀察組與對照組，各40例。觀察組男23例，女17例；平均年齡（61.48±5.75）歲；平均病程（1.28±0.33）年；腫瘤直徑（11.96±1.47）cm；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期14例。對照組男20例，女20例；平均年齡（61.63±5.87）歲；平均病程（1.32±0.37）年；腫瘤直徑（11.74±1.63）cm；TNM分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。兩組患者性別、年齡、病程、腫瘤直徑、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。患者自愿簽署知情同意書，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組予以常規(guī)的經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療，患者使用改良后的Sldinger法經(jīng)股動脈穿刺后放置導絲，在DSA造影指導下了解患者肝部腫瘤周圍的具體情況，造影藥物選擇多柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 ml∶10 mg；批準文號：國藥準字H44024359）60 mg，退出導絲后再經(jīng)導管慢慢注射化療藥，化療藥物奧沙利鉑（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：100 ml∶0.1 g；批準文號：國藥準字H20143263）100 mg，選擇再使用近端栓塞劑吸收性明膠海綿、遠端栓塞劑碘化油，直接灌注水劑化療藥氟尿嘧啶，選擇氟尿嘧啶（山西普德藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 ml∶0.25 g；批準文號：國藥準字H20051113）500 mg，注射結(jié)束后再退出導管，對穿刺部位進行壓迫止血，在此期間密切觀察患者用藥反應(yīng)，如有不良情況發(fā)生需及時進行治療。觀察組在介入治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼治療，選擇阿帕替尼（江蘇恒瑞藥物股份有限公司，規(guī)格：0.425 g/片；批準文號：國藥準字H20140105），推薦最佳劑量：850 mg，1次/d。服用方法：口服，餐后半小時服用（每日服藥的時間盡可能相同），以溫水送服。療程中漏服阿帕替尼的劑量不能補充。28 d為1個周期，服藥期間對患者進行的生命體征進行嚴密的監(jiān)測，如患者服藥期間出現(xiàn)服用藥物的不良反應(yīng)，患者應(yīng)及時調(diào)整服用劑量。在治療2個周期以后調(diào)整藥物劑量，若患者合并3 ～4級血液學不良反應(yīng)、非血液學不良反應(yīng)，將暫停用藥，時間不得超過2周，待患者相關(guān)癥狀徹底消失或者明顯緩解，對阿帕替尼用藥量進行合理調(diào)整。兩組患者總治療時間為半年。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 疾病控制情況 觀察患者治療后3、6、9個月疾病的控制情況，并進行記錄。疾病完全緩解（CR）：所有目標的病灶動脈在檢測期均無強化現(xiàn)象，所有非靶病灶消失和腫瘤標記物正常；部分緩解（PR）：目標病灶動脈期的強化直徑縮小比例超過30%，一個或多個非靶病灶和主要的腫瘤標記物高于正常水平；疾病進展（PD）：目標病灶動脈期強化直徑增加超過20%或者有新的疾病出現(xiàn)，出現(xiàn)一個或多個新病灶和或現(xiàn)有非靶病灶有明確進展；病情穩(wěn)定（SD）：目標病灶動脈期強化直徑變化情況介于PR與PD之間；并計算出疾病控制率（DCR），DCR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量 采用生活質(zhì)量量表（SF-36），評估兩組患者治療后的生活質(zhì)量，該量表包含生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會功能、情感職能、精神健康8個維度，各維度評分0 ～100分，患者得分越高，生活質(zhì)量越高[5]。

1.3.3 血管內(nèi)皮生長因子、血清CXC趨化因子配體9（serum levels of CXC chemokine ligand 9，CXCL9）觀察并檢測兩組患者患治療前及治療后1個月的血管內(nèi)皮生長因子、血清CXCL9的表達水平，并抽取患者治療前及治療后1個月的空腹靜脈血5 ml，以 3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理 5 min，取血清放置于-70 ℃冷藏室待檢，血管內(nèi)皮生長因子、血清CXCL9采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計，計量資料采用（±s）描述，采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）描述，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病控制情況比較

觀察組治療后3、6、9個月疾病控制率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病控制情況比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 兩組生活質(zhì)量比較

治療后觀察組生活質(zhì)量各維度評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

表2 兩組患者生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

組別 社會功能 生理功能 精神健康 生理職能 活力 情感職能 軀體疼痛 總體健康觀察組（n=40） 77.33±7.79 79.39±7.47 77.62±7.43 80.16±7.82 76.87±8.44 77.19±7.32 78.29±7.63 80.16±7.33對照組（n=40） 68.63±6.99 69.39±6.27 66.12±6.19 69.23±6.76 65.42±7.64 64.27±6.36 66.17±6.68 66.99±6.83 t值 5.369 6.485 7.521 6.686 6.361 8.427 7.559 8.314 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組血管內(nèi)皮生長因子的變化比較

治療前，兩組患者血管內(nèi)皮生長因子變化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組血管內(nèi)皮生長因子明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子比較[ng/L，（±s）]

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子比較[ng/L，（±s）]

組別 治療前 治療1個月后觀察組（n=40） 128.61±25.61 91.31±26.71對照組（n=40） 128.91±28.51 120.39±27.61 t值 0.050 4.952 P值 0.961 ＜0.001

2.4 兩組血清CXCL9比較

治療前，兩組患者血清CXCL9水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1個月后，觀察組血清CXCL9水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清CXCL9水平比較[pg/ml，（±s）]

表4 兩組患者治療前后血清CXCL9水平比較[pg/ml，（±s）]

組別 治療前 治療1個月后觀察組（n=40） 926.74±47.98 689.89±29.23對照組（n=40） 918.59±46.34 749.94±33.68 t值 1.721 8.514 P值 0.089 ＜0.001

3 討論

在我國消化系統(tǒng)惡性腫瘤病死率排名中，原發(fā)性肝癌排第3位，其是一類富含血管的惡性實質(zhì)性腫瘤，因為原發(fā)性肝癌腫瘤生長較快，肝癌腫瘤細胞有較強的誘導血管生成能力，所以大部分肝癌患者發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至中晚期且常伴有肝硬化[6]。此類患者手術(shù)切除率極低，因此改善患者生存期為中晚期肝癌患者的治療方向，目前最為常見的治療方案包括放療、靶向治療、化療等，但這種單一的治療方式效果在臨床上并不理想[7]。針對這種中晚期原發(fā)性肝癌患者采取經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療，但每次經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療都可能會導致患者不同程度的肝功能損壞，且介入治療的次數(shù)多會造成患者膽脂瘤等，臨床療效不盡如人意。

本次研究觀察組采用介入治療聯(lián)合阿帕替尼的治療方式，結(jié)果顯示治療后3、6、9個月，觀察組患者疾病控制率明顯高于對照組；治療后觀察組患者生活質(zhì)量各維度評分明顯高于對照組；治療1個月后，觀察組血管內(nèi)皮生長因子、血清CXCL9水平明顯低于對照組。有研究結(jié)果表明，阿帕替尼對多種類型腫瘤明顯控制作用，抗腫瘤作用較為明顯，可對腫瘤侵襲能力及細胞活性起到一定抑制作用，可有效提高患者的臨床療效[8]。原發(fā)性肝癌患者腫瘤持續(xù)生長主要依賴于血管生長，因而存在肝內(nèi)播散及血行轉(zhuǎn)移等明顯特點[9]。血管內(nèi)皮生長因子是一種對腫瘤血管生長有較強誘導作用的細胞因子，是現(xiàn)階段所熟知的唯一特異性作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子，對腫瘤血管生成有直接參與誘導作用，血管內(nèi)皮細胞因子對評估原發(fā)性肝癌患者治療效果及預(yù)后生活質(zhì)量有著重大的臨床意義[10]。有研究指出，血清CXCL9可作為肝癌患者介入治療后遠期死亡風險的血清學標志物[11]。由此可見，經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療聯(lián)合阿帕替尼治療在抑制CXCL9方面具有更明優(yōu)勢，這可能與經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療后患者體內(nèi)腫瘤負荷減低有關(guān)，進一步證實其具有更高有效性[12]。

綜上所述，經(jīng)導管肝動脈化療栓塞介入治療聯(lián)合阿帕替尼能夠提升原發(fā)性肝癌患者的疾病控制情況及生活質(zhì)量，同時也能夠降低原發(fā)性肝癌患者的血管內(nèi)皮生長因子及血清CXCL9水平，是一種治療原發(fā)性肝癌的可行治療方案，值得臨床推廣應(yīng)用。