2015-2020年南寧市利福平耐藥肺結核篩查及治療情況分析

周璐 農藝

利福平耐藥肺結核病（Rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB）的定義為患者感染的結核分枝桿菌對一線抗結核藥物利福平存在耐藥現象，為所有耐利福平的結核病種類的總稱。近幾年出現頻率增加，其涉及范圍也隨之擴大，這對于社會肺結核遏制的效果產生了極大的影響，逐漸成為當前較多國家所面對的重大公共衛生問題，也成為對全球肺結核進行有效控制的主要障礙[1]。相關統計中明確，2020年發布的全球耐多藥肺結核患者人數為206 030例，其中我國耐多藥肺結核患者為6.5萬例，增長率為4.5%[2]。為了對耐多藥肺結核進行積極應對，世衛組織制訂了耐多藥肺結核針對性DOTSPLUS策略，該策略的核心建立在DOTS策略之上，強調通過對患者進行培養、藥敏試驗篩查，并為患者提供二線藥物進行不間斷治療[3]。本研究主要針對廣西壯族自治區南寧市RR-TB患者篩查情況、確診患者納入治療情況進行調查分析，以期為后續全國RR-TB的治療規范化提供一定治療支持，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的數據來源為2015-2020年于國家結核病防控系統廣西壯族自治區南寧市上報并統計在冊的710例疑似RR-TB患者。（1）納入標準：①新病原學陽性；②密切接觸耐多藥涂陽肺結核；③初治失敗；④慢性排菌/復治失敗；⑤復治陽性[4]。（2）排除標準：失訪。最終納入648例RR-TB疑似患者。其中2015年114例，2016年116例，2017年 113例，2018年103例，2019年102例，2020年100例。

1.2 方法

在分支機構發現RR-TB疑似患者后，收集患者痰液標本，若當地機構無檢驗水平與設備可送到相關有資質的檢驗機構進行檢驗，采用痰培養的方式進行檢驗。（1）痰涂片：取痰標本1 ml進行預處理，先加入 3% HCl 2 ml放置 30 min，轉移入離心管中高速離心 10 min，轉速 3 000 r/min，棄上清液，將剩余液體混勻，涂片，嚴格按試劑盒說明書操作，初染10 min后沖洗，酒精脫色2 ～3 min，沖洗后復染30 s，沖洗晾干后用顯微鏡油鏡檢查[5]。分枝桿菌菌體顏色為紅色則為結核分枝桿菌陽性。（2）結核桿菌培養：取痰標本 2 ml，加入 4 ml 4% NaOH震蕩 30 s后，室溫放置 15 min，每份痰標本取 0.1 ml接種于酸性L-J培養基中，各接種2支，置于37 ℃恒溫箱中的培養，每周觀察1次，菌落生長后抗酸染色陽性者即為結核桿菌痰培養陽性。（3）將分離出來的結核分枝桿菌進行菌種鑒定與藥物敏感性試驗。藥物敏感性試驗結果采用比例法進行判定，耐藥率=含藥培養基上生長的菌落數/對照培養基上生長的菌落數×100%，若耐藥率＞1%，判定為耐藥。RR-TB診斷標準為痰涂片結果陽性、痰培養結果陽性且耐藥。

1.3 統計學處理

將廣西壯族自治區2015-2020年所有疑似RR-TB患者資料進行統計后，輸入Excel中建立數據庫，將涂陽培陽的RR-TB患者的檢出率、確診率及確診后納入治療的情況進行分析。

2 結果

2.1 2015-2020年RR-TB疑似患者痰涂片和痰培養情況

共納入648例RR-TB疑似患者，其中痰標本涂陽培陽共530例（81.79%），涂陽培陰共110例（16.98%），標本污染8例（1.23%）。不同年份分類結果可發現，2017-2020年RR-TB疑似患者的涂陽培陽率分別為81.42%、87.38%、89.22%、93.00%，而2015年與2016年的RR-TB涂陽培陽率為72.81%、69.83%，見表1。

表1 2015-2020年RR-TB疑似患者痰涂片和痰培養結果

2.2 涂陽培陽的RR-TB疑似患者藥敏情況

對530例涂陽培陽的RR-TB疑似患者進行藥敏檢驗，其中確診RR-TB的患者472例（89.06%）。不同年份分類結果可發現2017-2020年患者的利福平耐藥均高于90%，其中，2020年的利福平耐藥率為98.92%（92/93），而2015年的利福平耐藥率為 78.31%（65/83），2016年 為 73.01%（64/81），見表2。

表2 涂陽培陽的RR-TB疑似患者藥敏結果

2.3 2015-2020年RR-TB確診患者的治療情況

472例RR-TB確診患者中，納入治療共420例（88.98%），拒絕治療共38例（8.05%），死亡共14例（2.97%）。不同年份分類結果可發現，2015-2020年的納入治療、拒絕治療、死亡占比分別為78.46%、15.38%、6.15%；82.81%、12.50%、4.69%；86.75%、9.64%、3.61%；90.36%、7.23%、2.41%；94.12%、4.71%、1.18%；96.74%、2.17%、1.09%，見表3。

表3 2015-2020年RR-TB確診患者治療情況

3 討論

結核病是因結核分枝桿菌感染后所導致的以呼吸道為傳播途徑的一種慢性傳染性疾病，多使用利福平、異煙肼等進行治療，而近些年所出現的耐多藥結核患者，對于世界范圍內的結核病防控相關工作造成了極大威脅和挑戰。臨床對于耐多藥結核患者篩查方式，多是借助表型或是基因型方式分析結核分枝桿菌是否存在利福平耐藥情況[6-8]。利福平是當前治療結核病的主要藥物，所具有的殺菌效果明顯，2016年開始，世界衛生組織在結核病耐藥治療指南之中，明確指出對利福平耐藥患者使用二線藥物進行抗結核治療，其中首選藥物就是氟喹諾酮類藥物[9]。但在后續長時間調查中發現，接受二線藥物治療的患者，相對比一線藥物治療患者，不僅藥物費用較高，治療時間較長，同時藥物出現不良反應可能較高，治療失敗可能較高[10]。

本研究中共納入2015-2020年648例RR-TB疑似患者。其中涂陽培陽者共530例（81.79%），涂陽培陰共110例（16.98%），標本污染8例（1.23%）。不同年份分類結果可發現，2017-2020年的RR-TB涂陽培陽率分別為81.42%、87.38%、89.22%、93.00%，而2015年與2016年的RR-TB涂陽培陽率為72.81%、69.83%。在本次RR-TB可疑患者的培養結果可以發現，其涂陽培陰率為16.98%，高于實驗室質量控制所要求的低于10%的標準，導致涂陽培陰結果出現升高的常見原因包括，樣本過長時間保存、保存溫度不適合、運輸存在問題、操作不規范及樣本處理藥物存在問題等[11]。本次研究之中樣本污染率為1.23%，符合實驗室所要求的控制質量5%，也明顯優于項目實施初期所出現的樣本污染率9%。以本次研究為基礎，綜合相關報道可以看出，當前國內結核病相關項目實驗室的培養能力有明顯加強[12]。

530例涂陽培陽的RR-TB疑似患者進行藥敏檢驗，其中確診RR-TB的患者共472例（89.06%）。不同年份分類結果可發現2017-2020年的患者對利福平耐藥均高于90%，其中，2020年的利福平耐藥率為98.92%（92/93），而2015年的利福平耐藥率為78.31%（65/83），2016年為73.01%（64/81）。分析研究所得藥敏試驗結果，可以發現RR-TB患者檢出率為89.06%，與臨床相關報道數據較為相近，而往年檢出率，相對比近兩年則明顯較低，其中超過80%的RR-TB患者來自高危人群[13]。本次所得RR-TB檢出率較高，也可能與實驗室涂陽培陰率較高相關，且部分研究指出，若是DOT執行存在問題或是情況不明下復治失敗患者，也有可能并不是受到耐多藥因素影響。當前世界衛生組織認為，各國對結核病的防治規劃，需要建立在自身能力、資源等基礎上進行綜合思考，并不需要進行全部藥敏試驗[14]。

觀察472例RR-TB患者治療情況。其中納入治療患者共420例（88.98%），拒絕治療共38例（8.05%），死亡患者共14例（2.97%）。不同年份分類結果可發現，2015-2020年的納入治療、拒絕治療、死亡占比分別為78.46%、15.38%、6.15%；82.81%、12.50%、4.69%；86.75%、9.64%、3.61%；90.36%、7.23%、2.41%；94.12%、4.71%、1.18%；96.74%、2.17%、1.09%。臨床相關研究指出，納入治療率超過95%對患者控制效果更為理想[15]。本次研究中患者治療納入占比極少超過95%，所得結果并不理想的主要原因分析為，除部分死亡患者外，大部分患者可能是因為研究所使用藥物效果不理想或是自身因素影響，出現并發癥、嚴重合并癥或是年齡過高等因素。相關研究指出，復治患者出現耐多藥的概率，要遠高于首治患者，一方面可能是因部分患者在治療過程中，其化療劑量不足，導致無法對結核菌進行徹底消滅，從而造成患者治療不徹底，最終出現耐多藥情況；另一方面復治患者的治療配合度，相對于首治患者而言較低，患者存在明確的不合理、不規范用藥情況，導致治療效果受到影響，進而出現耐多藥。為了加強患者納入治療比例，首先需要對新診斷技術進行推廣應用，對患者診斷耗費時間進行縮短，加快患者等待時間，避免過程等待時間中患者出現死亡或是失訪等情況，進而對患者的健康指導措施進行加強，減少患者出現拒絕治療的可能性，同時需要對二線治療藥物的供應進行加強[16-17]。當前廣西壯族自治區南寧市應該以預防出現RR-TB為策略重點，對已經發現的危險因素進行加強控制，提高篩查準確率，通過對藥物的合理規劃和管理，提高患者治療效果，盡早發現RR-TB患者，積極開展干預措施，避免其出現大量傳播[18]。

本文所使用的數據屬于匯總數據，因而不能進行因素分析或是深入差異性分析，但對大量相關數據資料的分析，對國內后續RR-TB患者的篩查、治療等規范化工作，必將發揮一定的參考意義和價值。

綜上，南寧市RR-TB患者占比較高，且納入治療比例并不理想，需要加強對RR-TB患者篩查，通過健康指導、藥物管理等多方面措施，加強患者納入治療占比。