25-（OH）D3、CG、TBA在ICP患者中的表達及其對圍產兒不良結局的預測價值＊

利惠嬋

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是臨床上婦產科常見的一種好發于妊娠中晚期的病癥，臨床表現主要為黃疸、皮膚瘙癢等，治療不及時可對胎兒造成嚴重影響，引起胎兒窘迫、早產、死亡等多種不良結局。ICP發病機制尚未完全明確，可能與遺傳變異、內分泌紊亂、免疫失調等相關[1]。隨著醫療技術的不斷發展，抗膽汁淤積類藥物、皮質醇激素的廣泛應用，疾病得到了有效控制，但部分孕婦仍然存在圍產兒不良妊娠結局。明確ICP的發生發展及嚴重程度可以為臨床救治工作提供參考依據，減少不良事件發生。25-羥基維生素D3[25-（OH）D3]在人體內主要參與免疫調節、內分泌、脂質代謝等生理病理過程，低水平的25-（OH）D3是妊娠期孕婦發生ICP的獨立危險因素[2]。人體內肝細胞受損后，膽汁淤積時甘膽酸（CG）容易發生代謝紊亂而持續性升高，可作為ICP的診斷方式之一[3]。總膽汁酸（TBA）是臨床上最常用的診斷ICP的有效指標，常常與轉氨酶聯合檢測用于不良事件的診斷及預后判斷[4]。本研究主要探討25-（OH）D3、CG、TBA在ICP患者中的表達及其對圍產兒不良結局的預測價值，旨在為臨床診治工作提供參考依據，減少妊娠不良事件發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年1月-2020年3月中信惠州醫院收治并確診的ICP孕婦86例作為研究組，同期選擇健康孕婦80例作為對照組。納入標準：（1）自然受孕；（2）單胎妊娠；（3）ICP孕婦符合文獻[5]《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》中關于ICP的診斷標準；（4）孕期建檔資料完整。排除標準：（1）其他肝膽疾病；（2）其他皮膚病引起的瘙癢癥；（3）合并其他妊娠并發癥；（4）自身免疫系統疾病；（5）急性感染或其他慢性炎癥類疾病。研究組年齡25 ～40歲，平均（29.76±4.42）歲；孕周32 ～40周，平均（35.56±2.23）周。對照組年齡25 ～40歲，平均（29.32±3.87）歲；孕周32 ～40周，平均（36.08±2.11）周。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。再根據孕婦TBA水平將研究組分為輕癥組58例（10 μmol/L＜TBA＜40 μmol/L），重癥組 28 例（TBA≥40 μmol/L）。本研究符合倫理學標準且經醫院倫理委員會批準通過，患者均簽署入組知情同意書。

1.2 方法

對照組孕婦于體檢當日、研究組孕婦于入院后第2日8時左右空腹抽取靜脈血3 ml注入含分離膠促凝管中。靜置 20 min 后以 3 000 r/min 離心10 min，取上清液待檢。采用日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑進行檢測CG、TBA水平，采用羅氏Cobas E601電化學發光儀及其配套試劑檢測25-（OH）D3水平。所有操作嚴格按照標準操作規程及試劑盒說明書進行，室內質控均在控。

1.3 觀察指標

比較研究組與對照組25-（OH）D3、CG、TBA水平；比較重癥組和輕癥組25-（OH）D3、CG水平；Spearman相關性分析25-（OH）D3、CG、TBA水平與ICP嚴重程度的相關性；比較各組圍產兒結局；利用ROC曲線分析25-（OH）D3、CG、TBA預測圍產兒結局的價值。

1.4 統計學處理

所有數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Spearman相關性分析檢測指標與ICP嚴重程度的相關性，采用ROC曲線分析檢測項目預測圍產兒不良結局的價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組25-（OH）D3、CG、TBA水平比較

研究組25-（OH）D3水平明顯低于對照組，CG、TBA水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 研究組和對照組25-（OH）D3、CG、TBA水平比較（±s）

表1 研究組和對照組25-（OH）D3、CG、TBA水平比較（±s）

TBA（μmol/L）研究組（n=86） 25.54±4.11 14.79±5.23 23.69±6.55對照組（n=80） 36.14±6.32 1.61±0.42 3.57±0.86 t值 25.307 23.554 19.342 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 25-（OH）D3（μg/ml）CG（mg/L）

2.2 重癥組和輕癥組25-（OH）D3、CG水平比較

重癥組25-（OH）D3水平明顯低于輕癥組，CG水平明顯高于輕癥組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 重癥組和輕癥組25-（OH）D3、CG水平比較（±s）

表2 重癥組和輕癥組25-（OH）D3、CG水平比較（±s）

組別 25-（OH）D3（μg/ml） CG（mg/L）輕癥組（n=58） 28.57±4.23 12.13±4.07重癥組（n=28） 19.28±3.59 20.30±6.15 t值 28.355 27.342 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 25-（OH）D3、CG、TBA水平與ICP嚴重程度的相關性

根據Spearman相關性分析可知，25-（OH）D3水平與ICP嚴重程度呈負相關，CG、TBA水平與ICP嚴重程度呈正相關（P＜0.05），見表3。

表3 25-（OH）D3、CG、TBA水平與ICP嚴重程度的相關性

2.4 對照組及輕、重癥組圍產兒不良結局比較

隨著ICP病情的加重，胎兒窘迫、早產、死亡的發生率明顯增加，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 對照組及輕、重癥組圍產兒不良結局比較[例（%）]

2.5 25-（OH）D3、CG、TBA及其聯合檢測對ICP孕婦圍產兒不良結局的預測價值

根據ROC曲線可知，25-（OH）D3、CG、TBA聯合檢測預測圍產兒不良結局的曲線下面積（AUC）為0.859，靈敏度和特異度為87.2%和55.7%，優于單獨檢測的診斷效能，見圖1、表5。

圖1 25-（OH）D3、CG、TBA及其聯合檢測預測ICP孕婦圍產兒不良結局的ROC曲線

表5 25-（OH）D3、CG、TBA及其聯合檢測對ICP孕婦圍產兒不良結局的預測價值

3 討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥是妊娠中晚期出現的可逆的膽汁淤積性肝病，大多是在25周以后發病，瘙癢為首發癥狀，夜間更甚，多持續至分娩以后，分娩后可自行改善[6]。ICP發病率在我國產科孕婦中呈上升的趨勢，部分地區發病率可高達12%[7]。孕產婦發生ICP的比例增加，主要是由于對疾病的認識不足，無法及時做出診斷，導致疾病逐漸加重，嚴重者可能出現妊娠不良結局。ICP會對胎兒造成很大的影響，合并ICP的孕婦，死胎的可能性會比正常孕婦高出15%[8]。ICP的嚴重程度與圍產兒不良結局的發生率密切相關，動態監測對臨床治療和預測圍產兒不良結局意義重大[9]。

維生素D是人體必需的維生素之一，也屬于類固醇激素，主要以25-（OH）D3的形式在人體內參與鈣磷代謝及免疫功能調節。25-（OH）D3的降低，可促進腎素-血管緊張素的表達，導致胎盤血流異常、血管硬化，增大血管阻力，抑制胎盤功能，增加圍產兒不良結局的發生率[2]。曹陽等[10]的報道顯示，ICP組孕婦臍血25-（OH）D3的含量明顯下降，與ICP的發生發展密切相關。這與本研究結果一致。ICP的發生及圍產兒不良結局與孕婦體內高濃度的TBA相關，主要是因為高濃度的孕激素水平影響了TBA的肝腸循環，容易導致體內TBA的蓄積，誘發孕婦發生宮縮，引發早產等不良事件的發生[11]。TBA的過量分泌，產生了細胞毒性，同時誘發膽鹽沉積，對子宮內環境造成危害，影響胎盤的正常生理功能，嚴重的將造成圍產兒不良結局[12]。CG是主要的膽汁酸之一，由膽酸和甘氨酸結合而成。當肝細胞受損或膽汁淤積時，膽汁的攝取和排泄功能就會下降，CG水平就會升高。CG在診斷ICP上具有較高的靈敏度和特異度，可以有效地反映疾病進展情況和預測預后[13]。本研究結果顯示，研究組25-（OH）D3水平明顯低于對照組，CG、TBA水平均明顯高于對照組（P＜0.05），且與疾病嚴重程度相關。曹莉莉等[14]的報道表明，ICP的發生發展與25-（OH）D3、CG、TBA水平有關，體內25-（OH）D3、CG、TBA水平的改變會增加產科并發癥及圍產兒不良結局的發生。這些與本研究結論相契合。根據ICP孕婦TBA水平將孕婦劃分為輕癥組和重癥組。隨著ICP病情的加重，圍產兒發生胎兒窘迫、早產、死亡的發生率明顯增加（P＜0.05）。這也是對疾病嚴重程度的一個反映。本研究還首次利用ROC曲線對25-（OH）D3、CG、TBA及其聯合檢測預測圍產兒不良結局的價值進行了分析，結果表明，三者聯合檢測的靈敏度和特異度為87.2%和55.7%，相對于單獨檢測而言可進一步提高診斷效能，對預測圍產兒不良結局具有較好的預測價值。

綜上所述，ICP孕婦25-（OH）D3水平明顯下降，CG、TBA水平明顯升高，且與疾病嚴重程度密切相關，聯合檢測有助于疾病診斷，對圍產兒不良結局具有較好的預測價值，可作為臨床診療工作的有效輔助指標。但本次研究也存在一些不足，樣本量較小，且來自一家醫院，可能存在一定選擇偏倚，有待日后擴大樣本量進行深入研究來驗證結論的正確性。