小劑量阿司匹林聯合拉貝洛爾對子癇前期患者的影響

關秀瑩 周燕 曾靖燕

子癇前期是妊娠期高血壓疾病常見類型，目前關于其發病機制的探討尚不清楚，多認為是孕婦、胎盤、胎兒等多因素共同致病，具體包括子宮-胎盤血管結構異常、炎癥反應激活、內皮細胞損傷和遺傳等[1-2]。患者常表現為血壓升高、伴蛋白尿和水腫。既往研究發現，子癇前期如不及早進行干預會影響母嬰結局，嚴重者造成多器官功能衰竭危及生命[3]。目前臨床多采用藥物解痙及降壓進行干預，拉貝洛爾是臨床常見β受體阻斷劑，可阻斷腎上腺受體、減緩竇性心律達到降血壓的目的。阿司匹林可抑制血小板聚集并阻止血栓形成，何云霞等[4]研究發現，妊娠高血壓患者常規口服100 mg/d比應用維生素100 mg/d治療可顯著減少患者產前、產中和產后出血量，并降低妊娠期子癇發生率。因此研究小劑量阿司匹林對子癇前期患者的影響引起研究者們廣泛關注，由于臨床目前對子癇前期治療尚無統一的治療方案，故本次研究探討小劑量阿司匹林聯合拉貝洛爾對子癇前期患者的影響，旨在為臨床醫師用藥方案選擇提供一定參考，現整理并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年6月陽江市婦幼保健院收治的子癇前期患者110例，納入標準：符合文獻[5]《婦產科學》中子癇前期的診斷標準，孕周 ＞20周，收縮壓≥140 mmHg和 /或舒張壓≥90 mmHg，伴蛋白尿；單胎妊娠；初產婦。排除標準：合并惡性腫瘤；合并血液系統疾病；對本研究藥物過敏。將患者簡單隨機分組為觀察組（n=55）與對照組（n=55）。對照組：年齡28 ～39歲，平均（33.36±2.38）歲；孕周23 ～30周，平均（26.35±1.54）周；體質量指數（BMI）26 ～31 kg/m2，平均（28.36±1.16）kg/m2。觀察組：年齡29 ～39歲，平均（33.25±2.46）歲；孕周23 ～30周，平均（26.41±1.45）周；BMI 25 ～31 kg/m2，平均（28.29±1.25）kg/m2。兩組年齡、孕周和BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予以吸氧、降壓、解痙、鎮靜等對癥治療。

對照組予以拉貝洛爾片（江蘇迪賽諾制藥有限公司；國藥準字H32026120；規格：50 mg×30片）口服，3次/d，2片/次，持續治療7 d。

觀察組在對照組基礎上聯合小劑量阿司匹林腸溶片（辰欣藥業股份有限公司；國藥準字H20113013；規格：100 mg×60片）口服，1次/d，睡前服，100 mg/次，持續治療 7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 血壓水平 比較兩組治療前后血壓水平，包括收縮壓和舒張壓。

1.3.2 實驗室檢查 于治療前、后采集患者空腹靜脈血 5 ml離心并分離血清（3 000 r/min，10 min），采用循環酶法檢測同型光胱氨酸（Hcy），儀器選擇全自動生化分析儀（HITACHI；日立7600-120），試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），儀器選擇全自動熒光酶標儀（梅里埃；mini VIDAS），試劑和試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供。于治療前、后留取24 h尿液，采用免疫比濁法檢測24 h尿蛋白水平，儀器選擇全自動熒光免疫分析儀，試劑和試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供。儀器和試劑使用嚴格按說明書進行。正常參考范圍：Hcy為5 ～15 μmol/L，AngⅡ為 10 ～30 ng/L，24 h 尿蛋白≤0.15 g。

1.3.3 不良反應 治療期間比較兩組不良反應發生率，包括嘔吐、頭暈、心悸和惡心。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對本研究臨床數據進行分析，對滿足正態分布且方差齊的計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗比較組間差異，計數資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗比較組間差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血壓水平比較

治療前，兩組收縮壓、舒張壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組收縮壓、舒張壓均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血壓水平比較[mmHg，（±s）]

表1 兩組治療前后血壓水平比較[mmHg，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=55） 161.36±7.58 138.36±10.54* 115.66±8.41 90.36±9.12*對照組（n=55） 161.48±7.69 145.47±12.35* 115.75±9.03 98.87±9.63*t值 0.021 3.247 0.054 4.758 P值 0.983 0.001 0.947 ＜0.001組別 收縮壓 舒張壓

2.2 兩組治療前后血清Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白比較

治療前，兩組血清Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白均低于本組治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=55） 16.35±1.25 12.25±1.37* 143.47±10.28 80.64±7.36* 3.43±0.35 1.03±0.15*對照組（n=55） 16.38±1.34 14.54±1.66* 143.68±12.35 95.88±9.07* 3.49±0.36 1.34±0.17*t值 0.121 7.891 0.096 9.676 0.886 10.142 P 值 0.904 ＜0.001 0.923 ＜0.001 0.378 ＜0.001組別 Hcy（μmol/L）AngⅡ（ng/L）24 h 尿蛋白（g）

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組不良反應總發生率為5.45%，與對照組的7.27%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

臨床目前對子癇前期發病機制尚無統一定論，人們廣泛認為其與母體、胎兒和胎盤有關，母體血液的高凝狀態是導致子癇前期的重要影響因素，導致患者血管內皮功能受損，病理變化常表現為患者全身小血管痙攣，造成臟器灌流減少導致腦、腎臟和肝臟等實質器官損傷，導致母嬰死亡。故子癇前期患者治療引起研究者們廣泛關注[6-7]。本研究結果顯示，治療后兩組收縮壓、舒張壓均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。提示小劑量阿司匹林聯合拉貝洛爾治療可有效降低患者血壓水平。拉貝洛爾是兼有α受體及β受體阻滯劑作用的降壓藥，可降低血液對周圍血管的阻力，在妊娠高血壓患者治療中應用廣泛。阿司匹林對血小板聚集有較好的抑制效果，既往研究發現，服用小劑量阿司匹林對妊娠高血壓引起子癇有較好的預防效果，可降低患者血壓水平[8]，這與本研究結果部分類似。推測原因可能是由于子癇前期患者激素水平變化引起凝血系統和纖溶系統異常，增加血栓的形成風險并刺激血管壁，引起血壓不斷升高，聯合應用小劑量阿司匹林后可調節患者體內血栓素和前列腺素，抑制血小板聚集改善患者血流灌注和凝血功能，改善高血壓疾病進展和預后。

本研究可見，治療后兩組Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。血清Hcy源于食物攝取蛋氨酸在體內脫甲基化生成，當機體代謝所需的葉酸和維生素缺乏時常導致Hcy水平升高，促進血管壁彈性纖維溶解，進而抑制了纖維蛋白原與蛋白在機體內結合過程，進而影響血管的舒張，導致患者內皮細胞損傷引起心腦血管疾病，在子癇前期患者中有較高水平[9]。AngⅡ是腎素-醛固酮系統中常見的活性物質，可調控機體血壓水平，并維持人體電解質水平的穩定，與受體結合后可影響胎盤的發育水平，其較高水平可引起小動脈收縮并增加血管阻力，增加心肌收縮能力，促進水、鈉潴留導致高血壓發生[10]。子癇前期患者均有不同程度尿蛋白量增加現象，且已有研究發現其與病情嚴重程度呈正相關[11]。本研究結果顯示聯合小劑量阿司匹林和拉貝洛爾治療后，患者Hcy、AngⅡ和24 h尿蛋白有顯著改善，提示該治療方法可改善患者血清學水平，可促進患者疾病恢復[12]。既往研究曾報道，聯合應用阿司匹林可有效改善患者血清Hcy水平[9]，與本研究部分結果類似。分析原因可能與阿司匹林應用后抑制血小板聚集，改善血液流變性、心腦血管組織灌注水平和神經功能，進而達到控制血壓、子癇前期進展的目的[13]。且本研究結果可見兩組藥物在治療期間發生嘔吐、頭暈、心悸和惡心的總不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合用藥不會增加藥物不良反應，具有一定安全性。

綜上所述，對子癇前期患者采用小劑量阿司匹林聯合拉貝洛爾治療可有效控制血壓水平，降低血清Hcy和AngⅡ水平，具有較好的安全性，值得臨床推廣。