奧氮平輔助米氮平治療PSD的療效及對血清神經遞質水平的影響

張悅盼， 李金泉， 韓書清

(1.武漢科技大學醫學院，湖北省武漢市 430000；2.協和武漢紅十字會醫院 武漢市紅十字會醫院 神經外科，湖北省武漢市 430015)

卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦血管疾病繼發性抑郁癥，發病率可高達50%，多見于中老年人，嚴重影響患者精神狀態和生活質量，致使患者致殘率以及病死率大大提升[1-3]。研究發現，PSD的產生與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)等單胺類神經遞質密切相關[4]。氨基酸類神經遞質是腦內調控中樞神經元的興奮或抑制的重要神經遞質，與神經元信息傳遞、營養發育、認知活動、學習記憶等過程有密切的聯系。米氮平為NE能和特異性的5-HT能雙重作用機制抗抑郁藥物，已被美國正式發布的《抑郁癥治療指南》推薦為不同抑郁癥治療階段以及多種特殊人群的治療首選[5]。研究表明，奧氮平可顯著提高抗抑郁藥物治療抑郁癥的療效[6]。本研究探討奧氮平輔助米氮平治療PSD的療效及對神經遞質調節的作用，旨在揭示其作用機制。

1 資料和方法

1.1 基本資料

將2018年6月—2020年6月本院收治的98例PSD患者，采用隨機數字表隨機分為觀察組和對照組，每組49例。卒中診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點》腦卒中的診斷標準[7]，并經頭顱CT或MRI檢查確診。抑郁癥診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)》中抑郁癥診斷標準[8]。兩組患者的基本資料比較差異無顯著性(P>0.05；表1)，具有可比性。本研究經協和武漢紅十字會醫院醫學倫理委員會審查批準(批號：20180513)。

表1 兩組患者基本資料比較(n=49)

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①符合PSD診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表(HAMD)>17分；③臨床神經功能缺損評分(CSS)>16分；④無精神、認知障礙或意識障礙，可獨立完成量表的調查；⑤均簽署知情同意書。排除標準：①合并有心、肝、腎以及消化系統等嚴重疾病者；②既往抑郁病史、精神病史者；③近1個月內接受過抗抑郁治療者；④合并腦腫瘤、腦器質性病變者。

1.3 治療方法

兩組患者均給與常規腦血管病治療和心理支持、健康教育等基礎治療。對照組在此基礎上給與米氮平(N.V.Organon Oss The Hetherlands)，起始量為15 mg，1次/天，1周內根據患者情況酌情加至30 mg，每天早晨口服。觀察組給與米氮平+奧氮平，米氮平服用方法同對照組，奧氮平(江蘇豪森藥業集團有限公司)每天晚上口服，起始量12.5 mg，1周內根據患者情況酌情加至10 mg。兩組患者均連續治療6周。

1.4 臨床量表評定

治療前后均對入組患者進行抑郁程度、神經功能缺損以及日常生活活動能力評價。①HAMD評分：對患者的體質量(體質量減輕)、焦慮(軀體性焦慮、胃腸道癥、精神性焦慮)、晝夜(日夜變化)、睡眠障礙(入睡困難、睡眠不深和早醒)、阻滯(工作和興趣、抑郁情緒、阻滯性癥狀、偏執癥狀和強迫癥狀)、認知障礙(自殺、激越、自罪感、人格解體和現實解體以及絕望感(能力減退感、自卑感、絕望感)7項按癥狀程度分級評分，相應記分為無-0分、輕度-1分、中度-2分、重度-3分和極重度-4分，患者得分越高說明了病情越重。②漢密頓焦慮量表(HAMA)評分[9]：HAMA量表由14項目組成，采用0～4分的5級評分法，得分越高說明焦慮越重。③神經功能缺損評分：采用中國卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)進行評定，該量表由意識水平、言語、水平凝視、面癱、肩、手、下肢、步行能力等8個項目組成，總分0～45分，得分越高表示神經功能缺損越嚴重[10]。④日常生活活動能力：采用改良Barthel指數(Barthel index,BI)進行評定，該量表由進食、修飾、洗澡、穿衣、如廁情況、控制大小便、平地行走、床椅轉移和上下樓梯等10項組成，總分0～100分，得分越高生活自理能力越好。

1.5 神經遞質檢測

患者于治療前后清晨空腹抽取6 mL外周靜脈血，離心20 min(3 000 r/min)，取血清，于-70 ℃冰箱保存，待檢測。5-HT、NE和DA均采用酶聯免疫吸附法進行檢測，試劑盒由上海邦耀生物科技公司提供；采用高效液相色譜法測定谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁(gamma aminobutyric acid,GABA)等氨基酸類神經遞質水平，治療前后各檢測1次。

1.6 統計學處理

實驗所得數據采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，以P<0.05表示差異有顯著性。

2 結 果

2.1 HAMD、HAMA、CSS和BI評分比較

兩組患者治療前HAMD、HAMA、CSS和BI評分比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，兩組患者的HAMD、HAMA和CSS評分均顯著下降，觀察組下調水平低于對照組(P<0.01)；BI評分明顯升高，且觀察組上調水平高于對照組(P<0.01；表2)。

表2 兩組患者治療前后HAMD、HAMA、CSS和BI評分比較 單位：分

2.2 單胺類神經遞質水平變化情況比較

兩組患者治療后血清5-HT，DA以及NE水平均上調，且觀察組上調水平高于對照組(P<0.01；表3)。

表3 兩組患者治療前后單胺類神經遞質水平變化情況

2.3 氨基酸類神經遞質水平變化情況

治療后，兩組患者的血清Glu水平和Glu/GABA降低，GABA水平升高(P<0.01)，兩組治療后的氨基酸類神經遞質水平比較差異具有顯著性(P<0.01;表4)。

表4 兩組患者治療前后氨基酸類神經遞質水平變化情況比較

3 討 論

PSD為腦卒中常見并發癥，多發于中老年人，其發病機制尚不明確，可能與社會心理因素、神經生物學因素等多種因素共同作用有關。腦卒中可引起神經遞質、內分泌系統等一系列紊亂，致使患者生物學異常，研究表明PSD是卒中后常見精神障礙并發癥，且兩癥之間為雙向病程關系[11]。神經遞質和神經細胞因子在PSD發生過程中具有重要作用[12]。目前為大多數人認可“中樞單胺類神經元傳導缺陷”假說是抑郁癥發生的主要機制理論，認為主要與DA、NE和5-HT含量下降密切相關[13-14]。臨床上抗抑郁藥物大多是通過抑制5-HT、NE以及DA等單胺能神經遞質的再攝取，增加單胺能神經遞質，以起到抗抑郁作用。

谷氨酸能系統是近期才引起研究者的重視，氨基酸類神經遞質的深入研究可為腦部疾病治療提供新方向、為藥物研發提供新靶點。Glu是中樞神經系統最重要的興奮性氨基酸能神經遞質，廣泛分布于中樞神經系統內，與情感和精神活動密切相關。抑郁癥患者外周血和腦脊液中Glu水平顯著增高，且與抑郁癥的嚴重程度呈正相關[15]。GABA是神經系統內主要的抑制性遞質，普遍存在于中樞神經系統，與運動功能密不可分。研究發現腦卒中患者病灶組織周圍存在興奮性氨基酸(Glu)/抑制性氨基酸(GABA)的表達失衡，其失衡程度與腦組織損傷程度密切相關，實靶細胞中谷氨酸遞質失衡作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體可快速抗抑郁，也是卒中后出現抑郁的主要原因之一[15-16]。有報道稱PSD患者病灶周圍存在氨基酸神經遞質水平異常[17]。奧氮平對5-HT、多巴胺膽堿受體具有拮抗作用，選擇性抑制健腦邊緣系統多巴胺能神經功能，而對紋狀體的多巴胺神經功能影響小，在治療早期發揮一定作用[18]。米氮平是具有雙重作用機制抗抑郁藥物，其抗抑郁和抗焦慮的作用明顯快于三環類抗抑郁藥和5-羥色胺選擇性攝取抑制劑，且不良反應少，但在前2周治療中起效相對較慢[19]。研究表明，單一抗抑郁藥物短時間內不能明顯改善臨床癥狀，但聯合抗精神病藥物使用則可快速取得顯著療效，以降低自傷自殺風險[20]。奧氮平常作為抑郁癥治療中的增效劑，并能改善患者的睡眠障礙，且小劑量就可發揮藥效[21]。

本研究顯示觀察組患者治療后的HAMD、HAMA、CSS評分低于對照組，BI評分高于對照組，提示了小劑量奧氮平可明顯降低PSD患者的抑郁和焦慮程度，改善神經功能缺損程度，提高患者的日常生活活動能力，從而有助于抑郁癥狀的改善。治療后觀察組患者血清5-HT、DA、NE以及GABA水平均明顯高于對照組，Glu水平和Glu/GABA明顯低于對照組，提示小劑量奧氮平能有效提高PSD患者單胺類神經遞質水平，改善氨基酸類神經遞質水平，從而減輕腦損傷、保護神經功能，起到減輕抑郁癥狀的作用[19]。

綜上所述，奧氮平輔助米氮平治療PSD療效確切，可明顯減輕患者抑郁和焦慮程度，緩解抑郁和焦慮癥狀，調整患者機體神經遞質表達，降低神經功能缺損程度，提高患者日常生活活動能力，臨床療效顯著，值得臨床使用。