血清BDNF、NGF、MBP水平對青少年精神分裂癥預后的評估價值

黎順成， 徐雪怡， 陳程， 劉向來

(海南省第四人民醫院 1.精神科五科，2.醫學康復科，3.精神科學研究所，海南省海口市 570206)

目前，精神分裂癥的病因尚未完全明確，已報道的相關假說較多，其中指出，精神分裂癥患者血清中的各種神經營養因子水平普遍低下，神經元發育受到明顯阻礙[1]。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是目前已知的神經營養家族中最重要的兩個因子，在維持神經元的生長與分化、存活與成熟，以及促進神經突觸的形成方面有重要作用[2]。髓鞘堿性蛋白(myelinba basic protein，MBP)是構成髓鞘的主要蛋白質[3]，當中樞神經受損或發生髓鞘病變時，神經元中的MBP可以透過血腦屏障釋放于外周血中，因此循環MBP水平可以作為診斷中樞神經系統損傷的重要標志物[4]。研究指出，血清BDNF、NGF、MBP水平與成人精神分裂癥的發病存在一定的關聯性[5]，而與大腦處于發育階段的青少年精神分裂癥是否有關少見報道。本文觀察青少年精神分裂癥患者血清BDNF、NGF、MBP的表達水平及其對預后評估的價值，望為臨床診斷提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2018年10月—2019年10月就診的120例青少年精神分裂癥患者為觀察組。納入標準：①符合《中國精神疾病分類與診斷標準》(第三版)精神分裂癥診斷標準[6]；②病程小于12個月的首發患者或近3個月內未服用相關治療藥物；③半年內未接受過改良電痙攣治療(modified electra convulsive therapy,MECT)。排除標準：①神經發育遲滯、孤獨癥、注意力缺陷、品行障礙、多動癥等非精神分裂類疾病；②依從性差或途中脫落患者；③濫用精神活性藥物、顱腦外傷等所致的精神疾病；④合并其他精神類疾病、神經系統疾病及軀體嚴重損害的患者。另選取體檢中心健康體檢的120例青少年為對照組，納入標準：①無精神疾病史及精神疾病家族史；②與觀察組患者無血緣關系；③無軀體損害或神經系統類疾病。排除標準：依從性差及途中脫落者。觀察組與對照組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05；表1)。入組對象及其家屬均知曉并簽署知情同意書，本實驗經本院倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者一般資料比較(n=120)

1.2 藥物治療

觀察組患者使用利培酮(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20070319)口服治療，初始劑量2 mg/天服用3天，患者耐受良好則加量至4 mg/天服用2天，繼續增量至6 mg/天。治療時間2個月。治療期間治療方案不合并使用其他抗抑郁劑、情感穩定劑等藥物，不聯合使用MECT治療；若治療期間患者出現明顯藥物不良反應，給予鹽酸苯海索片對癥處理。

1.3 BDNF、NGF、MBP水平檢測

采集觀察組患者治療前、治療后及隨診1年后靜脈血5 mL，對照組體檢時采集空腹靜脈血5 mL。離心機(貝克曼Avanti J-15)3 500 r/min離心5 min分離血清，將分離血清置于-20 ℃冰箱冷凍保存。酶聯免疫吸附法檢測血清中BDNF、NGF、MBP水平，實驗試劑盒購自武漢優爾生商貿有限公司。

1.4 陽性和陰性精神癥狀評定量表

由2位主治以上醫師對觀察組患者治療前、治療后、隨訪1年進行陽性和陰性精神癥狀評定量表(positive and negative symptom scale，PANSS)評分，記錄陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理評分和總分。隨訪1年后結合體檢指征進行預后評價[7]。治愈：患者臨床病癥消失，恢復至正常精神狀態；有效：臨床癥狀得到控制，社會功能沒有受到明顯損害，可正常學習生活，但需要堅持服藥輔助；無效：患者臨床病癥無變化或加重，造成精神衰退。

1.5 統計學分析

2 結 果2.1 各組血清BDNF、NGF、MBP水平的比較

治療前，觀察組血清BDNF、NGF水平低于對照組，MBP水平高于對照組(P<0.05)；治療后和隨訪1年后，觀察組血清BDNF、NGF水平較治療前升高，MBP水平降低(P<0.05)；隨訪1年后，患者血清BDNF、NGF水平低于治療后，MBP水平高于治療后(P<0.05；表2)。

表2 兩組治療前后血清BDNF、NGF、MBP水平比較(n=120)

2.2 各組PANSS量表評分及療效的比較

觀察組患者治療后及隨訪1年PANSS評分較治療前明顯降低(P<0.05；表3)。隨訪1年，治愈28例，有效49例，無效43例，總有效率64.2%。

表3 觀察組治療前后PANSS量表評分的比較 單位：分

2.3 PANSS評分與血清BDNF、NGF、MBP水平的相關性分析

觀察組患者血清BDNF、NGF水平與PANSS評分呈負相關，MBP水平與PANSS評分呈正相關(P<0.05；表4)。

表4 血清BDNF、NGF、MBP水平與預后評價的ROC分析結果

表4 觀察組治療前后PANSS評分與血清BDNF、NGF、MBP水平的相關性

2.4 血清BDNF、NGF、MBP水平與預后評價的ROC曲線分析

ROC曲線分析得出，患者血清BDNF、NGF和MBP聯合對預后預測價值的AUC高于單獨或兩兩聯合(表5)。

3 討 論

BDNF是一種堿性二聚體多肽化合物，可不受血腦屏障限制，因此其循環系統水平與大腦內水平具有較好的一致性[8]。既往研究指出[9]，精神分裂癥患者腦內區域BDNF表達水平明顯減少，且首發青少年患者血清和腦脊液BDNF水平同時下降[10]。本文觀察組治療前的血清BDNF水平明顯低于對照組(P<0.05)；同時與PANSS評分呈負相關性，即PANSS評分越高，血清BDNF水平越低。經過兩個月治療，隨著患者精神癥狀的改善，BDNF血清水平也呈現出逐漸升高的趨勢，與既往學者的報道結果基本一致，說明BDNF水平可能與精神分裂癥的病情嚴重程度有一定的相關性。NGF具有神經元營養和促進突起生長的雙重作用，主要分泌于中樞神經系統的海馬、皮層和嗅球部位神經元。一篇涵蓋了13項研究的Meta分析指出[11]，精神分裂癥患者普遍存在血清NGF含量失調現象；此外，另有研究指出[12]，精神分裂癥患者存在認知障礙以及中樞神經系統不良發育的情況，并在臨床急性期出現血清NGF水平的急速下降。本文觀察組治療前血清NGF水平明顯低于對照組，與PANSS評分呈負相關性，且伴隨著患者治療后臨床癥狀的改善，血清NGF水平也有所提高，提示血清NGF含量降低可能改變中樞神經系統結構，造成突觸功能障礙以及產生神經可塑性缺陷。

MBP是構成髓鞘的主要堿性蛋白，只在脊椎動物中樞神經系統少突膠質細胞以及周圍神經的雪旺細胞中合成，為神經組織中獨有的一種蛋白質[13]。當髓鞘病變時，MBP才能被釋放到外周血中，且其釋放量與機體損傷程度平行。有證據指出[14]，精神分裂癥發病機制可能與髓鞘的異常發育有關。有研究顯示[15]，MBP在成人精神分裂患者的外周血含量呈上升趨勢。本文觀察組治療前血清MBP水平明顯高于對照組，經兩個月治療后，其水平明顯降低，且與PANSS評分呈現正相關，這說明它也能從一定程度上衡量青少年精神分裂癥的嚴重程度。ROC曲線分析結果顯示，血清BDNF、NGF、MBP水平與精神分裂患者的預后緊密相關，可以作為患者預后評價的診斷指標。本研究治療周期短、樣本量小、納入標準中并未將其患病因素(家族遺傳史、突發疾病或腦損傷)分類等，受到臨床資料的限制，也未能考慮到個體機體發育狀態差異帶來的影響。因此該結論還需要開展前瞻性研究，并擴大樣本量，增長隨訪時間加以驗證。

綜上所述，BDNF、NGF、MBP的表達水平與青少年精神分裂癥患者的預后存在顯著相關性，可以作為臨床診斷的參考依據。