炎癥反應(yīng)標(biāo)志物與膀胱癌預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧智軒， 陽(yáng)寧

(南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院泌尿外科，湖南省衡陽(yáng)市 421001)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和術(shù)后復(fù)發(fā)率。炎癥細(xì)胞分泌的一系列炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)通過(guò)引起氧化應(yīng)激損傷和腫瘤微環(huán)境的改變，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲產(chǎn)生重要影響，這種影響通過(guò)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)等血液炎癥反應(yīng)標(biāo)志物反映出來(lái)[2]。PLR、NLR等是多種腫瘤預(yù)后的獨(dú)立影響因素[3]。全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response,SIR)與腫瘤密切相關(guān)，本文就炎癥反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物與BC預(yù)后的關(guān)系做一綜述。

1 NLR與膀胱癌

NLR是反映患者機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，比單獨(dú)的中性粒細(xì)胞數(shù)或淋巴細(xì)胞數(shù)更能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)之間的平衡狀態(tài)[4]。大多數(shù)腫瘤患者在疾病后期都會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量的改變，一般表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的增加和淋巴細(xì)胞的減少。中性粒細(xì)胞可以募集CD8+T細(xì)胞并通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α或IL-12的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)，從而改變腫瘤微環(huán)境[5]。淋巴細(xì)胞則通常通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮抑癌作用[6]。

1.1 NLR與非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌

高翔等[7]回顧了行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(trans urethral resection of bladder tumor，TURBT)的247例非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)病例，發(fā)現(xiàn)不同NLR組患者的腫瘤分期和組織學(xué)分級(jí)間存在差異(P<0.05)，高NLR組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse free survival,RFS)較低NLR組明顯縮短，且NLR是NMIBC患者RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VINCENZO等[8]發(fā)現(xiàn)，NLR≥3與更高的疾病復(fù)發(fā)率相關(guān)(P<0.01)，但未發(fā)現(xiàn)其與疾病進(jìn)展相關(guān)，表明NLR可預(yù)測(cè)NMIBC患者的疾病復(fù)發(fā)，但不能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。Mihai等[9]發(fā)現(xiàn)高NLR組的RFS和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)較差，接受TURBT治療的NMIBC患者的疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與外周血NLR水平有關(guān)，并且在接受卡介苗治療的患者中，NLR是疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立影響因子。

1.2 NLR與肌層浸潤(rùn)型膀胱癌

Kawahara等[10]回顧了接受根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy,RC)的74例患者資料，發(fā)現(xiàn)高NLR患者具有更高的癌癥特異性死亡率風(fēng)險(xiǎn)，NLR與總生存期(overall survival,OS)密切相關(guān)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就這一問(wèn)題提出了不同的觀點(diǎn)，國(guó)內(nèi)Zhang[11]的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為術(shù)前外周血NLR不是影響肌層浸潤(rùn)型膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外Ojerholm[12]發(fā)現(xiàn)，NLR不能預(yù)測(cè)OS，不能預(yù)測(cè)新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)對(duì)OS的益處，而更大的年齡和未接受NAC治療與OS惡化相關(guān)，表明NLR不是MIBC中OS的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。產(chǎn)生不同結(jié)論的原因可能有：①相關(guān)回顧性研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的納入標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和隨訪計(jì)劃，并且區(qū)分高NLR和低NLR組的截?cái)嘀挡⒉灰恢隆＂谶@項(xiàng)前瞻性研究未能檢測(cè)到NLR與MIBC的聯(lián)系，二級(jí)生物標(biāo)記物分析可能會(huì)受到影響。因此NLR是否為MIBC預(yù)后的獨(dú)立影響因素仍存在爭(zhēng)議，需要更多關(guān)于NLR對(duì)于MIBC預(yù)后影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，NLR可作為評(píng)判BC患者預(yù)后的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)，NLR值更高的MIBC和NMIBC患者術(shù)后的腫瘤分期和病理分級(jí)都更高，在NMIBC中，NLR值較高的BC患者預(yù)后較差，然而在MIBC中，沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)證明這個(gè)結(jié)論。

2 PLR和SII與膀胱癌

在腫瘤疾病進(jìn)展的過(guò)程中，免疫系統(tǒng)不僅可以通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，還能直接殺死癌細(xì)胞從而抑制腫瘤發(fā)展。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，參與腫瘤的微環(huán)境形成，并在腫瘤免疫監(jiān)視中起到重要作用[13]。血小板由骨髓中的巨核細(xì)胞分化而來(lái)，活化的血小板參與腫瘤血管穩(wěn)態(tài)和腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲有一定的影響[14]。PLR和SII對(duì)腫瘤患者預(yù)后影響的具體機(jī)制在很大程度上仍是未知的，可能與血小板分泌血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等介質(zhì)改變腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有關(guān)。

2.1 PLR與膀胱癌

Atik等[15]研究發(fā)現(xiàn)，老年男性BC患者術(shù)前NLR和PLR升高與腫瘤的固有層侵犯有關(guān)。管慶軍等[16]指出術(shù)前外周血參數(shù)PLR對(duì)NMIBC患者TURBT術(shù)后的預(yù)后有一定提示意義，高PLR相對(duì)低PLR患者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于MIBC，Wang等[17]發(fā)現(xiàn)PLR作為RC術(shù)后患者的預(yù)后因素優(yōu)于NLR；且PLR為腫瘤特異性生存率(cancer specific survival,CSS)和OS的獨(dú)立影響因素。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)，PLR升高與OS顯著相關(guān)，而與CSS和RFS無(wú)關(guān)，此外，高PLR與年齡≥65歲相關(guān)，而與不同腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和性別等無(wú)關(guān)。

2.2 SII與膀胱癌

曹志文等[19]發(fā)現(xiàn)，SII預(yù)測(cè)NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)指標(biāo)的準(zhǔn)確度高于PLR和NLR。Zhang等[20]發(fā)現(xiàn)，高SII與BC患者預(yù)后不良有關(guān)，并比PLR、NLR更能預(yù)測(cè)預(yù)后。最近的一項(xiàng)薈萃分析指出，SII指數(shù)上升與OS、PFS和CSS顯著相關(guān)，且BC患者的SII值高于臨界值[21]。SII可作為BC的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)，可以對(duì)BC患者的治療方案和隨訪策略的選擇提供幫助。

PLR和SII可能是判斷BC預(yù)后的一種簡(jiǎn)便而可靠的外周血生物標(biāo)志物，其對(duì)BC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力可能要強(qiáng)于其他炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，高PLR和高SII患者比低PLR和低SII患者的預(yù)后更差。

3 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與膀胱癌

預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是反映腫瘤患者的炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)情況的重要指標(biāo)。白蛋白能夠有效反映營(yíng)養(yǎng)狀況，是患者炎癥和營(yíng)養(yǎng)情況的指示器。淋巴細(xì)胞則通過(guò)激活宿主免疫反應(yīng)可以起到幫助清除腫瘤細(xì)胞或阻止其發(fā)展的作用。PNI在許多腫瘤中都是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后影響因素[22]。金冰齋等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高PNI組患者的年齡、性別、吸煙史、組織學(xué)分級(jí)和病理分期與低PNI組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，高PNI組患者RFS大于低PNI組，且NLR是影響NMIBC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Karsiyakali[24]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不同分期腫瘤中的血清白蛋白水平和PNI值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Qi等[25]的Mata分析結(jié)果表明，治療前相對(duì)較低的PNI水平與OS降低有關(guān)，也與RFS/PFS/無(wú)病生存期降低相關(guān)，同樣與降低的腫瘤特異性生存率/疾病特異性生存率相關(guān)，這提示PNI可能是BC的獨(dú)立預(yù)后因素。

綜上所述，PNI與BC存在一定關(guān)聯(lián)，低PNI組患者的腫瘤分期比高PNI組患者更高，低PNI組患者的預(yù)后比高PNI組患者的預(yù)后更差。

4 白蛋白/球蛋白比值與膀胱癌

血清白蛋白和球蛋白都是與炎癥相關(guān)的標(biāo)志物，白蛋白/球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)是免疫增殖性疾病的臨床指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前AGR是NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。Quhal等[26]發(fā)現(xiàn)，低AGR值與NMIBC進(jìn)展為MIBC的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，添加AGR能提高臨床病理特征基礎(chǔ)模型的辨別能力，但術(shù)前低AGR與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性(P<0.05)，且在接受BCG治療的中危或高危NMIBC患者中，低AGR無(wú)法預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。在MIBC中，Liu等[27]的研究認(rèn)為，高AGR是接受RC的膀胱尿路上皮癌患者長(zhǎng)期RFS和CSS的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在白蛋白水平正常的患者中，球蛋白較高但AGR較低的患者生存率相對(duì)較差。

AGR對(duì)MIBC的患者預(yù)后存在一定影響，低AGR的MIBC患者預(yù)后相對(duì)較差，但該指標(biāo)在NMIBC中的作用似乎有限，需要通過(guò)更多的臨床研究來(lái)探明。

在BC現(xiàn)有的預(yù)后預(yù)測(cè)模型中，用來(lái)預(yù)測(cè)疾病預(yù)后的主要因素仍然是腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤分級(jí)、腫瘤分期等病理指標(biāo)。這些預(yù)測(cè)模型在臨床分期確定的情況下預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率相對(duì)較低。因此有必要在治療前使用其他生物標(biāo)志物來(lái)幫助預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。SIR相關(guān)的血液標(biāo)志物可能是一類潛在的有效指標(biāo)。NLR、PLR、SII、PNI、AGR這些炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在BC患者的治療和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有一定作用。然而，這些指標(biāo)缺乏足夠的特異性，且各項(xiàng)研究的臨界值并不統(tǒng)一。因此有必要制定統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)，并就這些指標(biāo)在臨床環(huán)境的使用中達(dá)成共識(shí)，以便更好地為BC預(yù)后預(yù)測(cè)模型的建立提供幫助。