SENP3在疾病發(fā)生發(fā)展中作用的研究進展

周濤， 方晉仁， 王凱兵， 何詠奧， 楊南揚

(南華大學衡陽醫(yī)學院細胞與遺傳研究所 生態(tài)健康與人類重要疾病防控湖南省高校重點實驗室細胞應(yīng)激生物學衡陽市重點實驗室,湖南省衡陽市 421001)

小泛素樣修飾蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)化修飾將SUMO共價連接到靶蛋白(包括諸多信號通路蛋白)上，廣泛影響了細胞內(nèi)的諸多生命活動過程。SUMO特異性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENP)則可通過其異肽酶活性來催化SUMO從靶蛋白上切除的逆過程，即去SUMO化。

SENP3是SENP家族成員之一，主體分布于核仁并優(yōu)先介導靶蛋白的去SUMO2/3修飾。人SENP3第532位Cysine(鼠SENP3第526位Cysine)是其催化去SUMO化的酶活性位點。SENP3還是一種氧化應(yīng)激反應(yīng)分子。在生理條件下，胞內(nèi)核仁SENP3的基礎(chǔ)表達水平較低；而輕度氧化應(yīng)激引起胞內(nèi)SENP3的穩(wěn)定性增加以及表達上調(diào)[1]；重度氧化應(yīng)激并不使SENP3的表達繼續(xù)增強，而是使其酶活性喪失[2]。SENP3的異常表達會改變多種靶蛋白的去SUMO化水平，在癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、運動系統(tǒng)疾病和生殖系統(tǒng)疾病以及其他疾病中發(fā)揮重要作用。

1 SENP3與癌癥

1.1 SENP3的促癌作用

SENP3在結(jié)腸腺癌、喉癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、骨肉瘤、卵巢癌[2-4]和乳腺癌[5]等多種惡性腫瘤中，通過降低不同靶蛋白的SUMO化水平，影響該靶蛋白的下游基因轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮促癌作用。如在結(jié)腸腺癌中，氧化應(yīng)激誘導的SENP3可降低早幼粒細胞白血病(promyelocytic leukemia protein,PML)蛋白的SUMO化，促進細胞增殖[2]。在頭頸部鱗狀細胞癌中，SENP3對信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的去SUMO化能激活STAT3信號通路，進而促進腫瘤的增殖與遷移[6-7]。在喉癌和胃癌中，SENP3則分別去SUMO化核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和叉頭框C2(forkhead box c2,FOXC2)，并激活其下游基因的表達，抑制細胞凋亡或誘導細胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[8-9]。在調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)中，SENP3介導BTB與CNC同源物2(BACH2)的去SUMO化，維持Treg細胞的穩(wěn)定和功能，繼而介導腫瘤免疫抑制的促癌作用[10]。BACH2的去SUMO化調(diào)控其核定位并穩(wěn)定了Treg細胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄和表達。

1.2 SENP3的抑癌作用

SENP3在肝癌或乳腺癌中具有抑癌作用。過表達SENP3能抑制異氟醚誘導的肝癌細胞Hep3B中整體SUMO2/3修飾水平上調(diào)，并一定程度降低Hep3B的增殖和浸潤[11]。SENP3在乳腺癌中可能通過多方面機制抑制其發(fā)生發(fā)展。①SENP3可介導人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)去SUMO化并正調(diào)控其下游E鈣粘蛋白(E-cadherin)的表達，抑制乳腺癌細胞的遷移和浸潤[12]。②SENP3對巨噬細胞中絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,Akt1)的去SUMO化，則抑制了Akt1的過度磷酸化和激活，進而抑制巨噬細胞的M2亞型極化和該亞型對乳腺癌進展的促進效應(yīng)[5]。但以上結(jié)果與Graves等[13]發(fā)現(xiàn)的乳腺癌中上調(diào)的SENP3可降低轉(zhuǎn)錄因子E2啟動子結(jié)合因子1(E2 promoter binding factor 1,E2F1)的SUMO化，并解除SUMO化E2F1對細胞周期阻滯的作用相矛盾。由此可見，SENP3在某些癌癥種類中的作用及機制復(fù)雜，仍需深入探討。

SENP3可增強樹突狀細胞的腫瘤免疫作用，繼而可能發(fā)揮抑制癌癥發(fā)生發(fā)展的作用。在樹突狀細胞中，活性氧(reactive oxygen species,ROS)誘發(fā)的SENP3通過去SUMO化干擾素誘導蛋白204(interferon induced protein 204,IFI204)，激活下游信號干擾素基因刺激基因(stimulator of interferon genes,STING)介導的I型干擾素信號，發(fā)揮腫瘤免疫作用[14]。

2 SENP3與心血管系統(tǒng)疾病

2.1 SENP3與急性心肌梗死

在組織局部缺血/缺氧再灌注時，SENP3通過促進細胞的凋亡過程引發(fā)組織損傷。線粒體動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)是調(diào)控線粒體分裂的關(guān)鍵蛋白。SENP3則通過催化Drp1的去SUMO修飾，增加Drp1與線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor,Mff)的結(jié)合能力，從而導致細胞凋亡[15]。在心肌缺血再灌注損傷中，由心肌缺血再灌注誘導ROS上調(diào)SENP3，以Drp1為底物促進心肌細胞凋亡和心肌損傷[16]。

SENP3在局部缺血/缺氧再灌注中具有抑制細胞死亡的作用。Zhang等[17]報道了在缺氧后復(fù)氧時，SENP3通過STAT3通路保護心肌細胞H9C2免受缺氧后復(fù)氧導致的細胞凋亡。另外，缺血再灌注后的大鼠心臟中SENP3的下調(diào)也導致了H9C2細胞的死亡增加[18]。上述研究一致明確了SENP3蛋白水平的變化在心肌缺血/缺氧損傷中起決定細胞命運的作用。因此，在急性心肌梗死等相關(guān)疾病中，調(diào)節(jié)SENP3的水平可能有助于心臟缺血再灌注后心肌細胞的存活。

2.2 SENP3與血管重塑

在高血壓、動脈粥樣硬化和低剪切應(yīng)力引起的血管重塑小鼠模型中，SENP3在血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)中顯著上調(diào)，并伴有ROS水平升高。上調(diào)的SENP3去SUMO化β-連環(huán)蛋白(β-catenin)促進正常血管平滑肌細胞的增殖和遷移，進而促進高血壓、動脈粥樣硬化和再狹窄等心血管疾病中的血管重塑[19]。

3 SENP3與運動系統(tǒng)疾病

3.1 SENP3與骨質(zhì)疏松癥

骨組織中的破骨細胞和成骨細胞共同完成舊骨退化、新骨取代的骨組織更新過程。研究顯示，膠凝蛋白(FLII)通過調(diào)節(jié)遠端缺失同源盒3(distal-less homeobox 3,DLX3)基因的表達，調(diào)控人骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨分化[20]。相反，SENP3可抑制骨髓源性單核細胞向破骨細胞分化。SENP3介導的破骨細胞抑制因子干擾素調(diào)節(jié)因子8(interferon regulatory factor 8,IRF8)的去SUMO2/3修飾能抑制破骨細胞形成[21]。SENP3是預(yù)防骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵因素；SENP3對破骨細胞形成的抑制，也使其有望成為治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的分子靶點。

3.2 SENP3與肌病和惡病質(zhì)

肌病和惡病質(zhì)相關(guān)的肌肉萎縮是由于肌節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂而導致其功能受損所引發(fā)的，肌細胞增強因子2(myocyte enhancer factor 2,MEF2)是調(diào)控肌肉分化的主要轉(zhuǎn)錄激活因子。SENP3能通過去SUMO化MEF2，增加其轉(zhuǎn)錄活性和肌管生成[22]；此外，在分化的肌管中，SENP3表達的瞬時上調(diào)能去SUMO化賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶7(SETD7)，并將其招募至II型肌球蛋白重鏈(MyHC-II)基因上啟動其轉(zhuǎn)錄表達，保障了肌節(jié)的正確組裝[22]。在惡病質(zhì)誘導的肌肉萎縮中，SENP3則發(fā)生降解，從而使上述SENP3調(diào)控SETD7介導的MyHC-II等基因轉(zhuǎn)錄無法完成，導致肌節(jié)結(jié)構(gòu)紊亂和肌肉功能喪失。結(jié)果表明SENP3在肌節(jié)組裝異常引發(fā)的肌肉萎縮中發(fā)揮重要作用。

4 SENP3與生殖系統(tǒng)疾病

4.1 SENP3與子癇前期

在人胎盤發(fā)育中，SENP3通過調(diào)控低氧誘導因子1A(hypoxia-inducible factor1A,HIF1A)的穩(wěn)定參與胎盤的發(fā)育。在胎盤發(fā)育早期，氧張力變化嚴格調(diào)控著HIF1A的穩(wěn)定性；在胎盤發(fā)育第10～12周時，氧張力變化引起SENP3上調(diào)，這精準地平衡了胎盤發(fā)育第9～10周時HIF1A的SUMO化，使HIF1A穩(wěn)態(tài)得以維持。但胎盤缺氧和氧化應(yīng)激時會發(fā)生子癇前期；因缺氧/氧化應(yīng)激將過度上調(diào)SENP3的表達及其核質(zhì)轉(zhuǎn)位，繼而過度促進HIF1A及低氧誘導因子抑制因子(factor inhibiting hypoxia inducible factor 1,FIH)的去SUMO化[23]；異常提高胎盤中HIF1A的活性，造成子癇前期。SENP3是胎盤缺氧和氧化應(yīng)激誘導的子癇前期發(fā)生過程中的關(guān)鍵致病因子。

4.2 SENP3與精子發(fā)生

在精子發(fā)生中，睪丸支持細胞中的SENP3。一方面通過去SUMO化增強STAT3信號，保障血睪屏障中支持細胞間緊密連接組分的表達和正確定位，從而維持支持細胞的滲透功能；另一方面，SENP3還可通過調(diào)控支持細胞中F-肌動蛋白(F-actin)的表達來維持細胞骨架結(jié)構(gòu)[24]。這兩方面共同保障了正常的精子發(fā)生，一旦睪丸支持細胞中的SENP3表達發(fā)生異常，則將導致精子發(fā)生障礙。

5 SENP3與其他疾病

5.1 SENP3與炎癥反應(yīng)

SENP3能促進脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的巨噬細胞炎癥細胞因子產(chǎn)生。LPS處理細胞時，ROS被誘導并導致SENP3積累，從而使絲裂原活化蛋白激酶激酶7(mitogen-activated protein kinase kinase 7,MKK7)去SUMO化，進而活化JNK信號并增強其下游炎癥細胞因子的表達，啟動炎癥反應(yīng)[25]。而在LPS誘導的膿毒癥急性肺損傷小鼠模型中，SENP3還能上調(diào)單核/巨噬細胞中病理性組織因子的生成，并同樣以JNK依賴的方式介導LPS誘導的凝血激活和肺損傷[26]。另外，在核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體參與的先天免疫中，SENP3則抑制了某些促炎癥細胞因子的產(chǎn)生，它通過負調(diào)控NLRP3的SUMO1修飾，抑制了NLRP3與炎癥小體成員凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain,ASC)的結(jié)合、炎癥小體的活化以及白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)的裂解和分泌[27]。綜上所述，SENP3通過多種信號通路調(diào)控炎癥反應(yīng)。

5.2 SENP3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

與局部缺血/缺氧再灌注損傷的情況類似，SENP3通過促進神經(jīng)細胞凋亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生過程中起正向作用。如在體外缺血模型中，神經(jīng)元中的SENP3發(fā)生降解，使線粒體分裂受阻，細胞存活下來[15]。在急性脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血和創(chuàng)傷性腦損傷等模型的小鼠或大鼠腦神經(jīng)元以及毒性重金屬鎘處理的神經(jīng)細胞PC12中，SENP3的上調(diào)會誘發(fā)Caspase-3激活并導致細胞凋亡[11,28]。

6 總結(jié)與展望

SENP3調(diào)控多種信號通路及相關(guān)蛋白SUMO化修飾的穩(wěn)態(tài)平衡，在多種生理及病理條件下都發(fā)揮重要作用。SENP3在不同細胞或疾病類型中具有不一致甚至相反的作用結(jié)果，反映了SENP3在相關(guān)疾病中的作用及分子機制仍待考證及深入探討。