乳頭狀腎細胞癌患者的預后影響因素分析

文育恒, 譚小琴, 朱帥, 龔憬, 劉小蝶, 劉侃, 葉明佶, 張慧妮, 謝宇

(1.南華大學衡陽醫學院 湖南省腫瘤醫院協作培養基地，湖南省衡陽市 421001；2.中山大學附屬第一醫院CCU科，廣東省廣州市 510000；3.湖南省腫瘤醫院泌尿外科，湖南省長沙市 410006)

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎臟最常見的實體瘤。2020全球癌癥統計報告指出，男性癌癥患者中腎癌發病率排第9位[1]。RCC以透明細胞癌(clear cell RCC，ccRCC)最為常見，其次為非透明腎細胞癌(non-clear cell renal cell carcinoma，nccRCC)。nccRCC包括乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)、嫌色細胞腎細胞癌、MiT家族易位性腎細胞癌等，其中最常見類型為pRCC。ccRCC相關研究甚多，而nccRCC的相關研究相對罕見。研究表明，全身炎癥和營養狀態參數的組合可以比單獨的炎癥或營養狀態更準確地預測癌癥患者預后[2]。本文收集62例原發性pRCC患者的臨床病理特征，分析其預后的影響因素。

1 資料和方法1.1 一般資料

收集湖南省腫瘤醫院泌尿外科自2015年1月—2020年12月經手術治療的62例pRCC患者的臨床資料。其中男45例，女17例；年齡24～78歲，平均(57.44±11.31)歲，高發年齡段為45～65歲。腫瘤因體檢或偶然性發現者37例，因癥狀就診者25例，主要癥狀表現為腰痛、血尿、尿頻尿急、腹痛、胸痛等。腫瘤發生左側46例，右側16例。局限性或局部進展性腎癌52例，轉移性腎癌10例。根據第8版美國癌癥聯合委員會(American joint committee on cancer，AJCC)腎癌臨床分期：Ⅰ～Ⅳ期分別為38例、10例、7例、7例。本組患者就診時已有6例發生遠處轉移，轉移部位包括肝、肺、骨、腎上腺、淋巴結等。隨訪期間8例(12.9%)死亡。

1.2 指標觀察

入選患者采血前一天均禁食高脂、高蛋白、高糖食物，禁飲酒，禁食12 h后采集所有入選pRCC患者空腹靜脈血5 mL。采用深圳邁瑞BC-5180CRP全自動血液分析儀檢測中性粒細胞計數(neutrophil count,NEUT)、總淋巴細胞計數(total lymphocyte count，TLC)、血小板計數(blood platelet count，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞壓積(hematocrit，HCT)。羅氏COBAS INTEGRA 400 Plus全自動生化分析儀檢測白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLOB)。計算白蛋白/球蛋白(albumin/globulin，A/G)、中性粒細胞/淋巴細胞計數(neutrophil/lymphocyte，NLR)、血小板/淋巴細胞計數(platelets/lymphocytes，PLR)；計算血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞和血小板(hemoglobin,albumin,lymphocyte,and platelet,HALP)評分；計算預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)值。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細胞計數(/L)；HALP值=血紅蛋白水平(g/L)×白蛋白水平(g/L)×淋巴細胞(/L)/血小板計數(/L)[3]。

1.3 術后隨訪

隨訪形式以門診復查與電話隨訪結合。隨訪包括腹部超聲、腹部CT或MRI檢查，胸片或者胸部CT檢查，實驗室檢驗(確診后1～2年3個月/次，3～4年6個月/次，5～10年12個月/次)。隨訪截至2021年8月3日，本組患者中位隨訪35(12，52)月。主要終點事件為總生存(overall survival，OS)；聯合終點事件為腫瘤特異性生存(cancer-specific survival，CSS)。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 單因素及Logistic分析結果

結果顯示，年齡、TNM分期、AJCC分期、HALP是患者預后的危險因素(P<0.05；表1)。Logistic回歸分析結果顯示,年齡、TNM分期與HALP是pRCC患者的獨立預測因素(P<0.05；表2)。

表1 pRCC患者觀察指標與預后的單因素分析

表2 pRCC患者預后的Logistic回歸分析

2.2 生存分析結果

ROC結果顯示，HALP的最佳界值為34.91，靈敏度為0.875，特異度為0.704。根據最佳界值將患者分為高HALP組和低HALP組。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，高HALP組3年和5年生存率均優于低HALP組(圖1)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

HALP是反映炎癥和營養的新預后指標，已被發現與多種癌癥的預后顯著相關[3]。本研究表明高HALP組患者OS要優于低HALP組,并有研究證實TNM分期聯合HALP能更準確地預測RCC患者生存率[4]。

癌癥相關性貧血通常由癌癥相關的慢性炎癥導致[5]。貧血會導致腫瘤缺氧，使得腫瘤遠處轉移的風險升高[6]。有研究發現HCT、Hb和平均紅細胞體積均與OS相關[7]。

血清白蛋白水平下降代表一種營養不良狀態，也代表持續的全身炎癥反應。低白蛋白血癥已被證實與各種惡性腫瘤的炎癥和預后不良顯著相關[8]。低蛋白血癥易出現術后并發癥[9]，從而降低藥物治療效果[10]。然而血清白蛋白的半衰期相對較長，在短期內評估營養狀況的變化具有挑戰性[11]。

外周血淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes，PBL)代表全身免疫狀況。研究顯示，PBL不僅在腫瘤微環境中發揮著關鍵作用，而且能增強新輔助放化療療效[12]。一般認為淋巴細胞通過誘導細胞毒性細胞死亡，抑制癌細胞的增殖和遷移[13]。

癌癥的常見并發癥是發生高凝狀態，促進血栓栓塞形成。血小板-腫瘤細胞相互作用是腫瘤細胞在血管內轉移期存活的主要原因。血小板可以保護循環中的腫瘤細胞，在微血管中與腫瘤細胞形成微聚集物，腫瘤細胞誘導血小板聚集的能力與其轉移潛能相關[14]。血小板與癌細胞相互作用導致MHCⅠ類分子通過膜融合方式在腫瘤細胞表面形成“偽表達”[15]。這使得轉移性腫瘤細胞無法被NK細胞識別，削弱了NK細胞的細胞毒性。并且血小板還釋放TGF-β，通過下調NK細胞表面活性受體NKG2D，進一步削弱了NK細胞的抗腫瘤活性[16]。

綜上，年齡、TNM分期、HALP評分是pRCC患者的預后因素。低HALP評分的pRCC患者應更積極干預和密切隨訪。但由于本研究是一項臨床回顧性研究，存在樣本量較少及觀察時間較短的局限性，需要多中心前瞻性臨床研究進一步深入探討。