中青年鈣化性主動脈瓣疾病的特征及危險因素分析

任春琦 孔 羽 伏圣高 朱正炎 杜 昕*

(1.首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科，北京 100029；2.北京市順義區醫院運營管理科，北京 101300；3.北京市順義區醫院心內科，北京 101300)

鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease CAVD)是最常見的心臟瓣膜疾病之一，尤其在老年人中多見。流行病學資料[1-3]顯示，在發達國家，65歲以上人群患病率達3%，75歲以上人群患病率達4.6%，已成為繼冠狀動脈粥樣硬化、高血壓之后的第三大心血管疾病[4]。而且隨著全球人口老齡化進程加劇，其患病率呈逐年上升趨勢，成為主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)最常見原因之一。

CAVD是一種與年齡增長相關的退行性疾病，但臨床中發現中青年人群中亦有發生CAVD。其發病機制不明，瓣膜炎癥、脂質沉積等類似動脈粥樣硬化過程是否與此類人群發生CAVD相關，目前尚無定論。本研究通過分析患有鈣化性主動脈瓣疾病的中青年的臨床特征，探求導致中青年人群發生CAVD的可能危險因素，從而盡早識別CAVD的高危人群，積極控制危險因素，以降低CAVD發病率、延緩病程進展。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年1月至2020年3月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科住院，進行冠狀動脈造影檢查(coronary angiography CAG)和經胸超聲心動圖檢查(transthoracic echocardiography, TTE)，年齡在18～59歲之間的擬診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease,CAD)(以下簡稱冠心病)的141例患者為研究對象。依據超聲心動圖結果診斷為鈣化性主動脈瓣疾病的44例患者為病例組，占31.2%；主動脈瓣正常的97例患者為對照組，占68.8%。

排除標準：風濕性心臟瓣膜病、感染性心內膜炎、放射治療引起的瓣膜病變、嚴重腎病(慢性腎臟病3期以上)、先天性心臟病、人工心臟瓣膜置換術后、心房顫動、長期應用激素類及免疫抑制類藥物、惡性腫瘤患者。

本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息，屬于免除倫理審查。

1.2 資料收集

通過查閱病例檔案資料收集研究對象的基本資料，內容包括年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)；生物化學指標：總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、血清鈣(calcium, Ca)、血清肌酐(creatinine,Cr)；超聲心動圖指標：左室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)、二尖瓣舒張早期最大峰值流速(E峰)與舒張晚期最大峰值流速(A峰)比值(early to late diastolic transmitral flow velocity, E/A)；合并癥：CAD、吸煙史、高血壓(hypertension,HTN)、糖代謝異常(糖尿病、糖耐量減低、空腹血糖升高)。

1.3 診斷標準

(1)高血壓[5]：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg。患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140 mmHg/90 mmHg，仍應診斷為高血壓。

(2)糖代謝異常[6]：依據靜脈血漿葡萄糖濃度判定結果，包括以下類型：空腹血糖受損(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖<7.8 mmol/L)；糖耐量減低(空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖負荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)；糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。

(3)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病：冠狀動脈造影由心內科專業醫師完成多體位投照，至少2個體位發現主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈)管腔狹窄≥50%。

(4)血脂異常[7]：TC≥5.2 mmol/L，或LDL-C≥3.4 mmol/L。

(5)致動脈粥樣硬化的危險因素：吸煙、高血壓、糖代謝異常、脂代謝異常、超重或肥胖(BMI≥24.0 kg·m-2)。

1.4 經胸超聲心動圖評價標準

超聲心動圖檢查由經驗豐富的超聲診斷醫生完成，探頭頻率選擇2.5/3.5 MHz。患者取左側臥位，采用多切面(胸骨旁左室長軸切面、大動脈短軸切面、二尖瓣瓣口短軸切面、心尖四腔心切面、心尖五腔心切面、心尖左室長軸切面)觀察各瓣膜形態、活動情況，以及心臟結構、功能。鈣化性主動脈瓣疾病超聲診斷標準：多切面顯示主動脈瓣一個或多個瓣葉(尤其瓣環及瓣葉根部，嚴重者可累及瓣體及瓣尖部)回聲呈局限性或彌漫性增粗、增強，且瓣膜厚度≥1 mm[8]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較

CAVD組患者的TC濃度(4.45±1.00)mmol/L、LDL-C濃度(2.73±0.76)mmol/L、合并冠心病比例(100%)均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。以合并常見的致動脈粥樣硬化的危險因素數量進行分析(≤3個危險因素組及4～5個危險因素組)，未發現鈣化性主動脈瓣疾病患者與主動脈瓣正常者的差異有統計學意義(P=0.575)。詳見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 CAVD組患者合并常見致動脈粥樣硬化的危險因素分析

在CAVD組患者中，均存在致動脈粥樣硬化危險因素。合并3個及以下危險因素(32例)與合并4～5個危險因素(12例)的患者在吸煙、高血壓、糖代謝異常方面存在差異，即合并危險因素少的人群中吸煙(55.6%)、高血壓(58.6%)及糖代謝異常(52.2%)比例高，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 CAVD組患者合并致動脈粥樣硬化危險因素特征

2.3 CAVD危險因素的多因素分析

將是否存在CAVD作為因變量，單因素分析中具有統計學意義的因素為自變量，進行多因素二分類Logistic回歸模型分析。校正混雜因素后僅高TC是中青年發生鈣化性主動脈瓣疾病的影響因素(P=0.007，OR=4.882，95%CI:1.553～15.347)，詳見表3。

表3 中青年鈣化性主動脈瓣疾病的多因素Logistic回歸分析

3 討論

CAVD是以主動脈瓣增厚、鈣化，并逐漸進展發生進行性狹窄，最終導致慢性心力衰竭的一種疾病[9]。目前，CAVD已逐步取代風濕性心臟瓣膜病，成為主動脈瓣疾病的首要病因，同時也是主動脈瓣置換的主要原因。隨著人口老齡化的加劇，CAVD患病人數仍將繼續增長。近年來隨著我國經濟發展、人民生活方式的改變、人口結構的改變，CAVD的發病率也呈逐年上升趨勢。中國老年心臟瓣膜病隊列研究(China-DVD)表明[10]，60歲以上中度及以上瓣膜性心臟病的患者主動脈瓣狹窄約占11.5%，超過半數的老年主動脈瓣疾病是由于瓣膜退行性病變引起。

由于CAVD呈現出隨年齡增長而發病率增加趨勢，CAVD病理生理過程是隨年齡增長而被動發展的退化過程。有研究[11]表明，年齡每增加10歲，患CAVD的風險就增加一倍。但隨著近年來對主動脈瓣疾病特別是CAVD研究的深入，更多的證據[12]表明，除年齡之外，男性、吸煙、血壓升高、血脂異常、肥胖和礦物質代謝紊亂、家族史、脂蛋白等也是CAVD的危險因素。組織病理學研究[13-14]顯示，鈣化是被瓣膜間質細胞驅動的主動進程，這些間質細胞通過對不同的病理刺激(如炎癥介質、內皮損傷、低密度脂蛋白沉積、氧自由基、鈣/磷酸鹽濃度升高等)反應形成骨化或前鈣化狀態。此過程類似動脈粥樣硬化過程，在鈣化性主動脈瓣疾病中，氧化的LDL-C對瓣膜的浸潤，支持了瓣膜鈣化的發展可能。雖然CAVD與動脈粥樣硬化進程有相似之處，但又存在不同。因為主動脈瓣結構與動脈管壁不同，而且所受到的血流動力學壓力也不同于動脈管壁。用于抗動脈粥樣硬化的他汀類藥物，對鈣化性主動脈瓣疾病并未見療效[15-16]。而且在臨床中發現部分中青年亦發生了CAVD。上述事實均表明CAVD的發生是多種因素及機制共同參與的結果。

本研究通過經胸超聲心動圖檢測CAVD，在擬診為冠心病并行冠狀動脈造影檢查的人群中篩選出年齡在18～59歲患有CAVD者和主動脈瓣正常者，并分別對兩組患者進行一般臨床資料比較。結果顯示中青年CAVD患者與同年齡段非患病者相比，前者的TC濃度及LDL-C濃度均高于后者，合并冠心病者比例更多。這也說明CAVD與冠心病有著共同危險因素。且中青年CAVD患者合并危險因素數量越少，其吸煙、高血壓、糖代謝異常占比越高。在進行二分類Logistic回歸分析對危險因素預測時，得到高膽固醇濃度是發生鈣化性主動脈瓣疾病的影響因素。在單因素分析中雖然兩組間合并CAD比例差異有統計學意義，但CAVD和CAD有著共同的危險因素，可能為共同危險因素導致的不同部位病變，故未將是否合并冠心病納入Logistic回歸分析模型。

作為常見導致動脈粥樣硬化危險因素的糖代謝異常、高血壓、吸煙史、超重或肥胖等指標，在本研究中并未顯示出有統計學意義，不除外與本研究納入病例數量較少，尤其是中青年CAVD患者數量較少有關，在后期研究中需增加樣本量進行進一步觀察研究。中青年主動脈瓣鈣化的病理過程是否完全與動脈粥樣硬化過程相同仍需進一步研究、探討。