早期乳腺癌非前哨淋巴結轉移狀態預測模型的研究＊

徐國棟 李冰 方澤偉 謝向麗 黃綺國

乳腺癌是起源于乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，好發于中年女性[1]。流行病學研究發現，我國乳腺癌年新發病例超過30萬[2]。乳腺癌的侵襲轉移是影響患者預后生存期的關鍵因素，而腋窩淋巴結轉移是乳腺癌的重要轉移特征[3]。腋窩淋巴結清掃（ALND）是診斷腋窩淋巴結分期的重要方案，但可繼發導致患者出現淋巴水腫、疼痛和肩部運動功能受限等并發癥，且新近研究證實，腋窩淋巴結陰性患者行ALND治療效果并不明顯[4]。前哨淋巴結活檢（SLNB）是替代ALND的標準方案，可在判斷前哨淋巴結（SLN）陽性后行ALND治療，有效降低了不必要的ALND開展。然而，近來數據顯示，SLN陽性患者中超過50%患者非前哨淋巴結（NSLN）表現為陰性，且低度危險乳腺癌患者僅采用SLNB和進一步行ALND治療后局部復發率并無顯著提升[5]。故探尋早期乳腺癌患者NSLN轉移狀態的預測模型，以準確評估患者病情并給予臨床治療方案，制定提供更多參考是近年來研究的重難點課題?；诖吮尘?，本研究擬通過回顧性分析揭陽市人民醫院收治的早期乳腺癌患者臨床病理資料并結合Logistic回歸模型，以期構建早期乳腺癌NSLN轉移狀態評估的預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年6月-2021年7月本院收治的早期乳腺癌患者120例，由納排標準篩選后最終納入104例患者。（1）納入標準：①術后常規病理確診為乳腺癌；②病理分期均為T1或T2期；③行SLNB確診SLN陽性；④術前未行新輔助化療，且臨床病理資料完整。（2）排除標準：①有腋窩放療史、腋窩手術史；②合并其他惡性腫瘤史；③孕期及哺乳期女性；④晚期乳腺癌。依據NSLN是否發生轉移將患者分為未轉移組（67例）和轉移組（37例）。患者年齡35～70歲，平均（50.91±9.97）歲；病灶位于左側乳腺50例，右側乳腺54例；未絕經48例，已絕經56例；腫瘤直徑≤2 cm 59例，>2 cm 45例；人表皮生長因子受體2（HER2）陰性56例、陽性48例。本次研究經本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 SLNB 術前對SLN位置進行定位，采用九分法進行。術前依據胸大肌外側緣（A）、乳腺外側緣（B）、腋頂線（C）和腋中線（D）確定一個四方形，并將四方形平均分為9份。切口設計在上述定位完成之后，取該四方形區域平行于腋頂線的切口，長度自胸大肌外側緣至腋中線4～5 cm。消毒鋪巾后于乳暈區皮下注射美藍2 ml，并計時。計時同時對注射局部進行按摩以促進淋巴系統對美藍的吸收。5 min后以預期設計切口進行SLNB。尋找藍染淋巴管并沿其尋找染色淋巴結，期間觀察局部有無腫大淋巴結，并在明確后將腫大淋巴結和藍染淋巴結進行切除。若術中判斷患者為SLN陽性，則同期行ALND治療。

1.2.2 SLN病理診斷 術中切除SLN后快速冷凍，并固定于10%甲醛溶液中，常規封蠟，切片和HE染色。若復檢石蠟切片發現SLN呈陽性，則行ALND二期治療。并將所有ALND術中獲取淋巴脂肪組織采用10%甲醛溶液固定后行病理檢查。術后采用常規免疫組織化學檢查細胞增殖抗原Ki-67、孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人表皮生長因子受體2（HER2）。

1.3 觀察指標

采集并比較兩組年齡、月經狀態、腫瘤直徑、組織分化級別、是否多灶性、是否伴脈管癌栓、病程、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN轉移灶大小、SLN陽性數、SLN陽性數/活檢數。

1.4 統計學處理

選擇SPSS 23.0統計學軟件進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異有統計學意義。以預測概率做受試者工作特征（ROC）曲線，并以曲線下面積（AUC）進行預測效能分析。

2 結果

2.1 兩組臨床病理特征比較

兩組年齡、月經狀態、組織分化級別、是否多灶性、是否伴脈管癌栓、病程、ER、PR、HER2、Ki-67、SLN轉移灶大小比較，差異無統計學意義（P>0.05）；轉移組腫瘤直徑>2 cm、SLN陽性數≥3枚、SLN陽性數/活檢數>0.5的比例均高于未轉移組（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床病理特征比較[例（%）]

表1（續）

表1（續）

表1（續）

2.2 Logistic回歸分析賦值情況

將表1有統計學意義指標進行Logistic回歸模型賦值。腫瘤直徑：≤2 cm=1，>2 cm=2；SLN陽性數：1枚=1，2枚=2，≥3枚=3；SLN陽性數/活檢數：≤0.5=1，>0.5=2。

2.3 NSLN轉移風險模型建立

以患者NSLN轉移情況為因變量，以腫瘤直徑、SLN陽性數、SLN陽性數/活檢數為自變量納入多因素Logistic回歸模型，通過構建回歸方程Logit（P）=-3.021+1.426×（腫瘤直徑）+0.771×（SLN陽性數）+1.345×（SLN陽性數/活檢數），擬合優度檢驗R2=0.700。Logistic回歸分析結果顯示腫瘤直徑>2 cm、SLN陽性數≥3枚、SLN陽性數/活檢數>0.5為NSLN轉移的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 NSLN轉移風險Logistic回歸分析

2.4 以Logistic預測概率做ROC曲線

以模型預測概率做ROC曲線結果顯示，Youden指數為0.467，敏感度為67.60%，特異度79.10%，AUC 值為 0.821，95%CI為（0.733，0.908），見圖 1。

3 討論

近年來，微創術式得到長足發展使乳腺癌患者形體美觀和功能保留需求得到最大限度滿足，亦顯著增加SLNB的臨床應用率[6]。循證醫學證據表明，乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態采用SLNB進行評估具有準確、安全和有效等優勢[7]。然而SLNB陽性患者中是否需要進一步行ALND治療仍尚無定論。Hudis等[8]研究發現，SLNB組和ALND組5年總生存期和5年無病生存期比較并無顯著差異。而有研究發現，行ALND治療后并發癥發生率顯著高于僅采用SLNB組[9]。Patel等[10]認為，低風險乳腺癌患者應避免行ALND，以降低并發癥發生風險，提升患者預后生活質量。然而數據顯示，SLNB陽性患者中仍存在超過50%的NSLN表現為陰性[11]。故準確地評估早期乳腺癌患者NSLN轉移狀態，以采用最佳的治療方案，從而最大限度改善患者預后意義重大。

本文中早期乳腺癌患者NSLN轉移陽性與腫瘤直徑、SLN陽性數、SLN陽性數/活檢數顯著相關（P<0.05），提示其可能為早期乳腺癌患者NSLN轉移的危險因素，這與Ines等[12]研究結果基本一致。考慮腫瘤的侵襲能力與其大小密切相關，隨著腫瘤的逐漸增大其對局部組織和淋巴結的侵犯能力亦逐漸增強，同時轉移灶的形成和發展亦與腫瘤細胞惡性增殖、浸潤、轉移等生物學行為密切相關，故腫瘤直徑及轉移灶的形成表現為危險因素[13-14]。而SLN的陽性數及SLN陽性數/活檢數亦是反映腫瘤原發病灶對局部組織的侵犯能力，故當原發病灶侵襲能力更強時往往表現為SLN陽性數更多。Kenzo等[15]研究發現，≥4枚腋窩淋巴結轉移是NSLN轉移發生的危險因素。林義蓉等[16]研究中，SLN陽性數占總SLN的比例及SLN陽性數為乳腺癌患者NSLN轉移的獨立危險因素，SLN陽性數的OR值高達2.161。為給予臨床更佳的預測模型參考，以NSLN陽性作為因變量，將上述顯著因素作為自變量納入多因素Logistic回歸模型，腫瘤直徑、SLN陽性數、SLN陽性數/活檢數均為獨立危險因素（P<0.05），以預測概率做ROC曲線，預測敏感度為67.60%，特異性為79.10%，AUC值為0.821，證實該預測模型對早期乳腺癌患者NSLN轉移具有較高預測價值。本研究以回顧性分析完成模型的構建，后續仍需要納入大樣本前瞻性隊列對模型進行驗證，并設置橫向模型比較以明確本模型的實際臨床應用價值。

綜上所述，以腫瘤直徑、SLN陽性數、SLN陽性數/活檢數構建早期乳腺癌患者NSLN轉移預測模型具有較高預測價值。