多囊卵巢綜合征患者腹型肥胖、高雄、胰島素抵抗及脂代謝的相關性分析

陳 麗，郝麗娟

（重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院婦產科，重慶 401147）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種發生在育齡婦女的病因不明的、臨床表現存在異質性的復雜綜合征[1]。目前，對于PCOS的診斷是采用排除性診斷，主要基于臨床或（和）血清雄激素過多、稀發排卵、卵巢多囊樣改變以及可能伴發的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及高胰島素血癥等，但需要排除其他引起激素或雄激素過多的疾病。盡管PCOS 的診斷標準尚未完全統一，但在國際上有關PCOS 的診斷標準中，臨床高雄表現或（和）生化高雄均是其診斷標準的基本條件之一。其次，PCOS 也被認為是一種代謝生殖綜合征，其中肥胖、IR 或高胰島素血癥、脂代謝紊亂是PCOS 的主要代謝性特征，高雄、肥胖與PCOS 的IR、脂代謝異常等密切相關。本研究擬對143 例PCOS 進行回顧性對比分析，評價臨床高雄與生化高雄的一致性，分析肥胖、臨床高雄及生化高雄與IR 及脂代謝的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-10 月重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院收治的143 例PCOS 患者為研究對象，年齡15～36 歲，平均年齡（25.54±4.40）歲。納入標準：參照2003 年美國生殖醫學學會（ASRM）鹿特丹診斷標準[1]，具備以下3 條中的任意2 條即可診斷為PCOS：①無排卵或排卵不規則；②有雄激素水平升高的臨床（如多毛、痤瘡）或生物化學改變的依據；③卵巢增大，每側至少有直徑2～9 mm 的小卵泡12 個以上。排除標準：①高泌乳素血癥及產生高雄激素的其他內分泌疾病，如甲狀腺疾病、柯興氏綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；②糖尿病家族史；③近3 個月內未使用激素類藥物。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人體學測量 測量研究對象的身高（height，H）、體 重（weight，W）、腰 圍（waist circumference，WC），并計算體重指數（body mass index，BMI）[BMI=W（kg）/H2（m2）]。初診時由同一人采用同樣工具測量。在測量時，受試者脫鞋、只穿輕薄的衣服，排空大小便。稱量體重用電子稱，讀數精確到100 g。測量身高應赤足，讀數精確到0.5 cm。腰圍測量位置在水平位髂前上嵴和第12 肋下緣連線的中點。將測量尺緊貼軟組織，在正常呼氣末測量，測量值精確到0.1 cm。參照《中華人民共和國衛生行業標準—成人體重判定》（標準號WS/T428-2013），即女性WC≥85 cm 定義為腹型肥胖，并根據結果分為腹型肥胖組和非腹型肥胖組；WHO 亞太地區人群肥胖標準，BMI≥25 kg/m2定義為整體肥胖，并根據結果分為整體肥胖組和非整體肥胖組。

1.2.2 生化檢測 患者在月經周期的早卵泡期（月經第3～5 天，月經不規律者在B 超檢查未見優勢卵泡時）抽肘靜脈血，先禁食8～12 h 以上，休息30 min抽空腹血。檢測指標包括①空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）；②血性激素：雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、總睪酮（testosterone，T）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、泌乳素（prolactin，PRL）；③血脂：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）；④甲狀腺功能：促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）；⑤早上8 點和下午4 點時的皮質醇PTC（8/16），以上指標均在我院檢驗科檢測。高雄評價標準：有以下任一高雄表現或高雄激素血癥則為高雄，其中臨床高雄：痤瘡（復發性痤瘡，常位于額頭、雙頰、鼻及下頜、背部等位）；多毛體征（常位于身體中線部位如上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線、背上部等激素相關部位中任一部位出現粗硬長毛；根據改良式Ferriman-Gallway（mF-G）評分標準計算多毛評分，根據我國漢族人群流行病學數據顯示以mF-G≥5 分為多毛診斷標準[2]，并根據其結果分為臨床高雄組和非臨床高雄組。而生化高雄（高雄激素血癥）：血清總睪酮＞0.7 ng/ml 者即為生化高雄（本檢驗科數據），并根據其結果分為生化高雄組和非生化高雄組。

1.3 觀察指標 分析不同標準下的肥胖率及高雄率情況，肥胖與高雄、IR 及脂代謝的關系，高雄與肥胖、IR 及血脂指標的關系。IR：采用穩態模型指數（HOMA-IR）評估IR[3，4]。HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FPG（mmol/L）/22.5（以HOMA-IR≥2.77 定義為IR）。1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學統軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗。相關性分析采用Pearson 相關分析，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同標準下的肥胖率及高雄率情況 納入的143例PCOS 患者中，整體肥胖率（BMI≥25 kg/m2）為31.47%（45/143），腹型肥胖率（WC ≥85 cm）為48.25%（69/143），總IR 率（HOMA-IR≥2.77）為58.74%（84/143），總高雄率為85.31%（122/143），其中臨床高雄（有痤瘡或/和多毛癥）率為80.42%（115/143），生化高雄率為（T＞0.7 ng/ml）40.56%（58/143）；在臨床高雄中有多毛癥患者（mF-G≥5 分）占70.43%（81/115）。多毛癥mF-G 評分與T 進行一致性檢驗，其Kappa 值為0.284，說明mF-G 評分與T有一致性。

2.2 肥胖與高雄、IR 及脂代謝的關系

2.2.1 不同肥胖標準下HOMA-IR、高雄指標及代謝指標比較 腹型肥胖組與非腹型肥胖組T、TC、TG、HDL-C、HOMA-IR 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組mF-G 評分、LDL-C 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1；整體肥胖組與非整體肥胖組TC、TG、HDL-C、HOMA-IR 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組T、mF-G 評分、LDL-C 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 腹型肥胖組與非腹型肥胖組高雄指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表1 腹型肥胖組與非腹型肥胖組高雄指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表2 整體肥胖組與非整體肥胖組高雄指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表2 整體肥胖組與非整體肥胖組高雄指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

2.2.2 肥胖與HOMA-IR 及脂代謝指標的相關性WC 和BMI 與HOMA-IR、TC、TG呈正相關，與HDL-C 呈負相關（P＜0.05）；二者均與LDL-C 無相關性（P＞0.05），見表3。

表3 肥胖與HOMA-IR 及脂代謝指標的相關性

2.3 高雄與肥胖、IR 及血脂指標的相關性

2.3.1 不同高雄標準下肥胖指標、HOMA-IR 及脂代謝指標比較 臨床高雄組與非臨床高雄組及生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標、HOMA-IR 及脂代謝指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4、表5。

表4 生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表4 生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表5 臨床高雄組與非臨床高雄組肥胖指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

表5 臨床高雄組與非臨床高雄組肥胖指標、代謝指標及HOMA-IR 比較（±s）

2.3.2 多因素回歸分析高雄與BMI、WC、HOMA-IR及血脂指標的相關性 分別將生化高雄指標（T）與臨床高雄指標（mF-G 評分）與肥胖指標（WC、BMI）、IR 指標（HOMA-IR）及血脂相關指標（TC、TG、LDL、HDL）進行Logistic 多因素分析，結果顯示不論是否存在肥胖或是IR 均與生化高雄和臨床高雄無相關性；血脂相關指標亦與高雄無明顯相關性，見表6。

表6 高雄與BMI、WC、HOMA-IR 及血脂指標的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

PCOS 是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的一種內分泌性疾病，其主要臨床特征包括高雄、IR、肥胖及代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），嚴重影響育齡期女性的身體及心理健康。其中，肥胖、臨床高雄、痤瘡、多毛等嚴重影響患者的外貌美觀，給PCOS 患者造成嚴重的心理負擔；而生化高雄（高雄激素血癥）、IR 也是引起排卵障礙和代謝異常的直接原因[5]，影響患者的生理健康。

肥胖是PCOS 的主要臨床表現之一，更是促使發生IR、MS 發生的關鍵因素[6]。目前對于肥胖的評判標準不一，臨床上一般采用BMI 作為評價整體肥胖指標。但大多研究已證明，腹型肥胖與PCOS 及代謝障礙等的相關性更強[7]。判定腹型肥胖的金標準主要是通過影像學測定內臟脂肪面積（visceral adipose fat area，VAA）[8]，而前期研究已證實[9]，WC 在衡量腹型肥胖中更經濟簡單。故本研究采用WC 作為腹型肥胖的判定指標，結果發現143 例PCOS 患者中整體肥胖率為31.47%，而腹型肥胖率為48.25%，可見PCOS 患者主要表現為腹型肥胖。IR 是PCOS中最常見的糖代謝紊亂，有50%～80%的PCOS 存在IR[10]。本研究中總IR 率為58.74%，與既往研究報道一致[10]，且WC 作為肥胖判斷標準，腹型肥胖組的IR 發生率更高。本研究通過對BMI 及WC 與HOMA-IR、血脂相關指標進行相關性分析得出，BMI、WC 均與HOMA-IR 及HDL-C、TC 及TG 有相關性（P＜0.05），且WC 與HOMA-IR、TC 及HDL-C的相關系數越高，可見WC 與IR 及脂代謝異常相關性更強，這同樣支持腹型肥胖是PCOS IR 及脂代謝障礙的重要危險因素這一觀點。因此，WC 可作為臨床上簡單易行的評價腹型肥胖的指標，能更好的篩查出某些以腹部脂肪堆積為主而整體肥胖不明顯的腹型肥胖患者，以便及早的進行生活方式干預及改善糖脂代謝紊亂。

高雄是PCOS 的另一主要臨床特征之一，約50%以上的PCOS 可合并高雄。本研究中總高雄率為85.31%（122/143），與既往報道相符[11]。PCOS 高雄可分為臨床高雄和生化高雄，兩者可同時存在、互相影響，亦可單獨存在。本研究結果顯示，80.42%的PCOS 患者存在臨床高雄（有痤瘡或/和多毛癥），而有生化高雄者卻只有40.56%。由以上數據可以看出，不是所有的PCOS 患者都同時存在臨床高雄和生化高雄。對于生化高雄（高雄激素血癥）的診斷主要通過檢驗患者血清雄激素水平來評估，由于受檢驗人群及檢測方法不同的影響，至今尚無統一標準。根據2018 年的PCOS 國際循證指南[12]推薦，游離睪酮是評價高雄激素血癥的最敏感指標，由于測定游離睪酮在臨床上實行較難，臨床上一般采用總睪酮（T）、游離睪酮指數或者性激素結合球蛋白來大致判定生化高雄，且游離睪酮指數較T 更為準確。因本研究系回顧性分析，對游離睪酮指數及性激素結合球蛋白這兩項指標存在數據收集缺陷，故本文采用T 作為生化高雄的評價指標存在一定不足，需要進一步更全面的數據分析加以補充。其次，臨床上以多毛、痤瘡及脫發作為臨床高雄的評價指標，存在一定主觀性。目前國際上通常采用mF-G 評分作為多毛評分標準，為較好的量化指標，但評分結果因種族的不同而仍有差異。Zhao X 等[2]對2988 例患者進行橫斷面研究，建議mF-G 評分≥5 分作為診斷多毛癥的臨界值。而痤瘡及高雄激素性脫發作為臨床高雄判定指標尚缺乏大量臨床研究，還需排除其他雄激素過多的疾病，且受主觀因素影響較大[13]。故本研究主要采用多毛指標mF-G 評分作為臨床高雄的評判標準。在鹿特丹標準、AES 標準、美國國立衛生研究院（NIH）的NIH 標準[14]及我國PCOS 診斷標準中，臨床高雄和生化高雄兩者在診斷PCOS 時具有同等效力。本研究將mF-G 評分與T 進行一致性分析得出，兩者雖具有一致性，但一致性較差，這可能是由于總T 并非是生化高雄的準確判定指標，而單純以mF-G 評分作為臨床高雄指標亦存在選擇偏移，故需下一步的大樣本前瞻性研究以及測定更準確的生化高雄指標來加以證實。

此外，高雄作為PCOS 的重要臨床特征之一，與IR 及脂代謝紊亂相互影響，互為因果。根據我國2011 年制定的PCOS 診斷標準，可將PCOS 分為經典型PCOS 和無高雄型PCOS[15]，經典型PCOS 必須同時合并排卵障礙和高雄（臨床高雄或生化高雄）。有研究顯示[16]，不論是否存在高雄，均可能發生IR及肥胖，且合并高雄者的發病率最高。而本研究采用臨床高雄（主要是多毛癥）及生化高雄（高雄激素血癥） 各自進行分組，較非高雄患者而言，其HOMA-IR 水平差異均無統計學意義（P＞0.05），即使沒有臨床高雄或生化高雄，仍有IR 的發生。其次，生化高雄指標（T）與臨床高雄指標（mF-G 評分）分別與WC、BMI、HOMA-IR 及血脂指標進行多因素分析得出，不論是否存在肥胖或是IR 均與生化高雄和臨床高雄無相關性；血脂相關指標亦與高雄無明顯相關性，說明這些因素并不是促成POCS 患者高雄的危險因素，這可能是由于本研究檢測的總T 并非評價高雄激素血癥的敏感指標以及臨床高雄的評估主觀性太強所致。根據國際糖尿病聯盟流行病預防工作組聯合過渡聲明（JIS）標準[17]，符合其中至少3項（WC≥80 cm、FPG＞5.6 mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、HDL＜1.29 mmol/L）是MS 的診斷標準。有研究指出[18]，PCOS 患者是MS 的高發人群，其發生率是正常人的2 倍。脂代謝異常可能是PCOS 患者最常見的代謝紊亂，主要表現為TG、LDL-C 的升高及HDL-C 的降低，有IR 的PCOS 患者脂代謝異常更嚴重[19]。由于人種、生活環境及方式的不同，PCOS 患者脂代謝異常的發病率報道不一。張鳳等[20]研究發現，PCOS患者的脂質代謝異常發生率高達48.3%；Peigné M等[21]研究結果顯示，PCOS 伴IR 患者中65%～81%存在脂代謝紊亂。本研究中肥胖組較非肥胖組的TG、TC 均較高，HDL-C 更低，且差異有統計學意義（P＜0.05），提示WC 增加、HDL-C 降低是評估PCOS 患者代謝異常最主要的兩項指標。

綜上所述，腹型肥胖是IR、脂代謝異常及高雄的主要危險因素，合并腹型肥胖的PCOS 患者更易發生代謝異常。臨床高雄及生化高雄均具有同等診斷價值，無論患者是否存在高雄，均要重視IR 及脂代謝紊亂的診治，以提高對PCOS 患者的治療效果。