血清NSE、hs-CRP與頭顱MRI在新生兒腦損傷嚴重程度的相關性研究

朱 濱，蔣曉宏

（安徽醫科大學附屬巢湖醫院新生兒科，安徽 合肥 230000）

新生兒腦損傷（neonatal brain injury）是新生兒科常見疾病。孕婦孕期疾病、分娩過程、胎盤或臍帶導致胎兒缺氧及胎兒自身因素均可能造成新生兒腦損傷，甚至造成多系統、多器官進一步損傷，如發生缺血缺氧性心肌損害、腎功能不全、肝功能不全、電解質紊亂、壞死性小腸結腸炎（NEC）等并發癥。臨床常見新生兒腦損傷包括早產兒腦白質病變、顱內出血、新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）、新生兒低血糖腦病、新生兒膽紅素腦病、新生兒腦卒中、炎癥性腦病、新生兒代謝性腦病及先天性腦發育畸形等[1]。對于有腦損傷的新生兒，需積極執行早發現、早診斷、早處理的措施，防止病情延誤，造成不可逆性損傷，增加家庭及社會負擔[2]。如何對存在腦損傷高危因素且早期可能出現腦損傷的患兒早期明確診斷是目前國內外的研究熱點。目前應用較為廣泛的診斷指標包括血清肌酸激酶的同工酶（CK-BB）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）及S100 鈣結合蛋白B（S100B）等[3]。另常借助影像學檢查包括頭顱超聲（CUS）明確早期腦水腫，頭顱CT 明確顱內出血情況，振幅集成腦電圖（aEEG）了解腦神經細胞電生理活動，腦氧飽和度監測了解顱內血流動力學變化，磁共振成像（MRI）明確病變類型、病變程度及評估預后等[4-7]。其中NSE 是提示神經損傷的理想標志物[8]。超敏C 反應蛋白（hs-CRP）明顯升高常見于急性感染、腦損傷等過程。本研究主要探討NSE 及hs-CRP 兩項指標與新生兒腦損傷磁共振成像（MRI）嚴重程度結果之間的關系，尋找NSE 及hs-CRP 在診斷嚴重核磁重度組新生兒腦損傷的合適截斷值，以期早期明確腦損傷嚴重程度，從而減少新生兒腦損傷及其對患兒造成的影響，改善新生兒結局。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年6 月-2021 年6 在安徽醫科大學附屬巢湖醫院診斷并治療的90 例新生兒腦損傷患兒為研究對象，依據頭顱MRI 結果分為輕度組、中度組、重度組，各30 例，同期選擇50 例無神經系統癥狀及缺氧史患兒作為對照組。納入標準：①34 周＜胎齡＜42 周，且入院后3～5 d 完成頭顱MRI檢查；②出生體重＞1500 g；③日齡＜7 d。排除標準：①明確存在感染病灶，入院血清降鈣素原（PCT）＞0.5 μg/L 或白細胞計數＞20×109/L[9]；②遺傳代謝性紊亂、低血糖、先天性神經系統發育畸形引起的腦損傷；③無法完成頭顱MRI 檢查或部分信息不全的患兒。本研究經醫院倫理委員會批準，并取得患兒法定監護人的同意，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 血清NSE 及hs-CRP:所有研究對象入院后2 h 內抽取靜脈血2 ml，置于含促凝膠的無菌真空管中。采用瑞士羅氏全自動分析儀嚴格依照試劑盒說明立即測定血清NSE 含量，應用日本Sysmex XN2800 全自動血細胞分析儀檢測hs-CRP。

1.2.2 MRI 患兒入組且出生72 h 后，由高年資影像技術人員操作獲取頭顱MRI 圖像，檢測采用3.0T超導型MRI 掃描儀（飛利浦公司），由兩名高年資影像醫師共同讀片后評價結果，根據頭顱MRI 檢查結果統計腦損傷嚴重程度。MRI 嚴重程度借鑒國內劉國瑞等[10]對新生兒缺氧缺血性腦病的MRI 分度方法及國外新生兒腦損傷評判標準[11]，將新生兒腦損傷在MRI 的嚴重程度上分為輕度、中度、重度三組。因對照組患兒無神經系統方面臨床表現，如易激惹、驚厥等改變，亦無缺氧病史，未行頭顱MRI 檢查。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0 進行統計學處理，計量資料以（±s）表示，兩組組間比較采用t檢驗，多組組間比較采用方差分析，進一步組間比較采用LSD 法。計數資料采用（n）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征ROC 曲線評估血清NSE和hs-CRP 預測新生兒腦損傷嚴重程度的的意義，選取合適截斷值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組新生兒一般資料比較 四組間出生體重、胎齡、性別及生產方式比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而組Apgar 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），Apgar 評分越低，說明窒息越嚴重，新生兒出生窒息缺氧對腦損傷的發生有影響，見表1。

表1 四組新生兒一般資料比較（±s，n）

表1 四組新生兒一般資料比較（±s，n）

2.2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較 NSE：方差分析提示組間差異有統計學意義（F=13.200，P＜0.05）。LSD 法行組間兩兩對照：輕度組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；中度組與對照組及輕度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；重度組與對照組、輕度組及中度組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；提示NSE 值越高，新生兒在頭顱MRI 檢查中更加嚴重的可能性越大。hs-CRP：方差分析提示組間差異有統計學意義（F=5.900，P＜0.05）。LSD 法行組間兩兩對照：輕度組與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；中度組與對照組及輕度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；重度組與對照組、輕度組及中度組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；提示在正常組新生兒與輕中度腦損傷的新生兒之間，hs-CRP與腦損傷嚴重程度無明顯聯系，當腦損傷至重度時，hs-CRP 較正常組、輕度組、中度組升高，見表2。

表2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較（±s）

表2 四組患兒血清NSE 與hs-CRP 水平比較（±s）

注：與對照組比較，①P＜0.05；與輕度組比較，②P＜0.05；與中度組比較，③P＜0.05

2.3 血清NSE 及hs-CRP 預測新生兒腦損傷嚴重程度的價值 以中度組為參考，ROC 曲線下面積（AUC）NSE 為0.813，hs-CRP 為0.601，以重度組為參考，ROC 曲線下面積（AUC）NSE 為0.802，hs-CRP為0.738，說明NSE 對中重度新生兒腦損傷診斷價值較大（AUC＞0.7），而hs-CRP 對重度腦損傷具有較大診斷價值(AUC＞0.7)。那么對于診斷中度腦損傷MRI 的新生兒，將兩個血清學指標進行聯合診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.802（AUC＞0.7），說明NSE 與hs-CRP 聯合診斷對于中度腦損傷具有診斷價值，對于診斷重度腦損傷MRI 的新生兒，將兩個血清學指標進行聯合診斷ROC 曲線下面積（AUC）為0.814（AUC＞0.7），說明NSE 與hs-CRP 聯合診斷對于重度腦損傷具有診斷價值，見圖1 與圖2。對于判斷腦損傷MRI 重度組，入選患者當NSE 為52.24 μg/L 時，似然比為5.889 靈敏度為0.833，特異度為0.656，其Youden 值最大為0.489 診斷價值最大。當入選患者hs-CRP 為0.60 mg/L 時，似然比為2.083 靈敏度為0.767，特異度為0.644，其Youden 值最大為0.411 診斷價值最大。

圖1 NSE 與hs-CRP 預測中度腦損傷的價值

圖2 NSE 與hs-CRP 預測重度腦損傷的價值

3 討論

新生兒腦損傷在臨床中屬于常見疾病，但發病至明確診斷需較長時間，患兒早期多表現興奮性增高、肌張力改變、四肢抖動及嗜睡等癥狀，不易識別，待臨床表現出抽搐、昏迷等癥狀時，一般已處于腦損傷后期，甚至將伴隨腦癱、運動姿勢發育異常、智力低下、認知障礙、視聽覺障礙等神經系統后遺癥[12，13]。

不同新生兒腦損傷診斷用影像學檢查方法應用條件不盡相同，如頭顱超聲對于顱內出血及隨訪出血后腦室擴張的新生兒特別有價值，但診斷非囊性白質病變時敏感性較低。振幅集成腦電圖對腦損傷后期癲癇發作有更好的預測價值。目前董文斌[6]研究指出，腦氧飽和度監測作為一種無創、非輻射的床旁成像技術，即使在新生兒腦損傷早期，也可用于評估腦血流動力學的變化，腦組織氧合代謝及局部腦組織氧飽和度，對于早期明確缺氧性腦損傷有不錯的診斷價值。

而綜合來看，MRI 對于診斷新生兒腦缺血性損傷、出血、缺氧相關疾病均有不錯的診斷效果[14，15]。但是在診斷新生兒腦損傷方面存在著諸多不足，如無法早期應用、檢查儀器存在局限性、無法應用于危重新生兒、檢查費用高昂、可重復檢測性差。因此在診斷新生兒腦損傷時，要綜合評估患兒母親孕產史、高危因素及臨床癥狀，選取適宜的影像檢測手段[16]。

目前公認神經元烯醇化酶（NSE）對于早期預測新生兒腦損傷方面具有不錯的診斷價值，NSE 是存在于中心神經系統神經元以及神經內分泌細胞內的物質，在新生兒腦損傷早期，NSE 即從損傷的腦細胞中進入到腦脊液中，并透過新生兒的血腦屏障，使血清中測得的NSE 值升高[17]。目前可以明確，NSE可以早期應用于新生兒腦損傷診斷，但對于NSE 升高程度與腦損傷嚴重程度無明確的定論，且對于新生兒腦損傷嚴重程度的評估，主要依據患兒病情、臨床癥狀以及頭顱MRI 結果。

Massaro AN 等[17]和Tang P 等[18]研究表明，新生兒存在宮內感染情況下,炎癥細胞因子誘導膠質細胞刺激一氧化氮（NO）合成,導致神經元細胞壞死,促成新生兒腦損傷的發生，且多項血漿腦特異性蛋白、細胞因子與MRI 結果的嚴重程度有關。說明炎癥反應對于新生兒腦損傷的發生也有一定的影響。而hs-CRP 是一項急時相反應蛋白質，正常人血清中的hs-CRP 含量極少，當機體發生嚴重感染、急性創傷等過程時，會有明顯的升高[19]，是目前用于明確炎性反應及創傷是的一項有效指標。在新生兒腦損傷發生時，由于缺氧、出血、缺血及水腫等影響，對大腦造成創傷，在IL-1β、IL-6 的誘導下激活補體系統并釋放炎性介質，分泌hs-CRP 增多，參與腦損傷。王首杰等[20]研究證實，成人急性腦損傷時，hs-CRP在24 h 內均有不同程度升高，且與損傷的嚴重程度呈正相關。

在本研究中，腦損傷新生兒的血清NSE 與hs-CRP水平均高于對照組，證實NSE 與hs-CRP 與新生兒腦損的發生有關系，早期檢測可以有助于新生兒腦損傷的診斷。NSE 與頭顱MRI 結果呈正相關，頭顱MRI 提示腦損傷越嚴重，NSE 值越高，根據ROC 曲線可知，在NSE 值大于52.24 μg/L 時，對提示嚴重的新生兒腦損傷診斷意義較大。hs-CRP 對于輕中度的腦損傷升高無統計學意義，對于重度的新生兒腦損傷，hs-CRP 顯著升高，說明hs-CRP 對于診斷重度新生兒腦損傷意義較大，并且通過ROC曲線得出，在無其他感染情況下，hs-CRP 值大于0.6 mg/L 時，提示新生兒腦損傷為重度。在血漿NSE、hs-CRP 分別高于52.24 μg/L，0.6 mg/L 時，需警惕嚴重的腦損傷發生，及時干預并進一步檢測，減輕腦損傷后遺癥，改善腦損傷預后情況，提高患兒后期生活質量。

綜上所述，早期檢測新生兒血漿NSE 及hs-CRP對于明確診斷新生兒腦損傷有意義，且NSE 值的高低對于判斷腦損傷嚴重程度有價值，而hs-CRP 對于無感染新生兒判斷嚴重腦損傷有價值，可以用于臨床上早期識別不同嚴重程度新生兒腦損傷，做出相應的診治，對臨床具有一定指導意義。