益腎降濁湯治療膿毒癥急性腎損傷患者的臨床效果

梁志奇 邵丹 何少華 吳暉

膿毒癥是一種與感染相關的器官功能障礙性疾病，腎臟是其最常受累的器官之一。膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，SAKI）在我國膿毒癥患者中約占47.1%，且其嚴重程度和恢復情況與患者的生存預后密切相關[1]。當膿毒癥患者出現急性腎損傷時，死亡率將大大增加[2]。因此，積極改善腎功能有助于提高膿毒癥患者的生存率和生活質量。臨床上，西醫治療膿毒癥多采用抗感染、液體復蘇等處理。對于出現SAKI的患者，目前尚無特異性方法，故其病情危重，恢復速度慢，治療時間長。中醫兼具整體治療和辨證論治的觀念，已在膿毒癥領域積累了豐富的經驗。本研究應用益腎降濁湯治療SAKI患者，并觀察其對序貫性器官功能衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）、中醫臨床癥候積分、尿量、血肌酐、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、腎損傷分子 -1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3-9月福建中醫藥大學附屬人民醫院急診科收治的SAKI患者60例，納入標準：年齡18～85歲；膿毒癥符合文獻[3]膿毒癥3.0的診斷標準，即存在感染，且SOFA增加超過基線水平的2分或以上；急診腎損傷的診斷標準參照文獻[4]改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）發布的臨床指南，即符合以下情況之一者可診斷：（1）48 h內肌酐升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；（2）明確或推斷7 d之內肌酐升高超過基礎值的1.5倍及以上；（3）尿量減少 ＜0.5 ml/（kg·h），且時間持續 6 h 以上。排除標準：既往腎功能衰竭終末期，需長期血液透析；尿量極少，無法留取尿液標本；肝功能不全，Child-Pugh分級C級；胃腸功能衰竭，無法服用中藥；合并急性心肌梗死；合并血脂異常；除外膿毒癥，還存在其他因素導致急性腎損傷，如活動性出血、藥物性損害等；惡性腫瘤病史；對本研究用藥過敏；妊娠及哺乳期女性；嚴重精神疾病。剔除標準：患者或家屬依從性差；患者未完成療程；患者治療未超過7 d死亡；治療過程中自動出院或中途轉院；臨床資料缺失。按隨機數字表法分為兩組，各30例。觀察組：男15例，女15例；平均年齡（58.99±7.61）歲；平均體重指數（body mass index，BMI）（27.22±7.39）kg/m2。對照組：男16例，女14例；平均年齡（56.87±10.86）歲；BMI（25.12±4.68）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究已獲得福建中醫藥大學附屬人民醫院倫理委員會批準，患者家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 根據文獻[3]，給予抗感染、液體復蘇等治療，必要時給予機械通氣、鎮靜鎮痛、血管活性藥物、營養支持、免疫調節、血液凈化等治療，療程 7 d。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上加用益腎降濁湯治療，藥方組成：黨參 15 g，茯苓 15 g，白術 15 g，陳皮 12 g，桑椹 15 g，懷牛膝 12 g，玉竹 15 g，當歸 9 g，丹參 9 g，益母草 12 g，六月雪 15 g，大黃9 g，濃煎至 100 ml，1 劑 /d，分 2 次早晚口服或鼻飼，療程 7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 SOFA評分 根據患者的氧合指數、是否需要呼吸機支持、平均動脈壓、血管活性藥物的用量、肌酐、尿量、膽紅素、血小板、格拉斯哥昏迷指數評分等指標進行評價。分值范圍為0～24分，分數越高，預后越差。計算兩組治療前和治療第7天的SOFA評分。

1.3.2 中醫臨床癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中相關癥候療效判定標準，將中醫癥候按無、輕度、中度、重度分為4個等級分別計分，主癥為0、2、4、6分，次癥為0、1、2、3分，記錄兩組治療前和治療第7天的中醫臨床癥候積分。

1.3.3 尿量 記錄兩組治療前和治療第7天的24 h總尿量。

1.3.4 血肌酐、尿NGAL、尿KIM-1 于治療前、治療后第7天采集兩組的外周靜脈血3 ml，送檢驗科采用全自動生化分析儀測定血肌酐。于治療前和治療第7天采集兩組晨尿5 ml，在室溫下以 3 000 r/min 離心 10 min，離心后取上清液，采用酶聯免疫吸附檢測（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定尿NGAL和尿KIM-1水平。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后SOFA評分及中醫臨床癥候積分比較

治療前，兩組SOFA評分和中醫臨床癥候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組SOFA評分和中醫癥候評分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組SOFA評分和中醫癥候評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后SOFA評分及中醫臨床癥候積分比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后SOFA評分及中醫臨床癥候積分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 SOFA評分 中醫臨床癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 13.01±1.04 8.18±0.84* 27.88±9.13 23.18±8.86*觀察組（n=30） 13.11±1.03 6.45±0.74* 26.54±9.52 20.54±8.52*t值 0.109 3 3.737 8 0.126 1 5.314 1 P 值 0.842 3 0.000 0 0.902 1 0.000 0

2.2 兩組治療前后24 h尿量比較

治療前，兩組24 h尿量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h尿量多于治療前（P＜0.05），且觀察組24 h尿量明顯多于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后24 h尿量比較[ml，（±s）]

表2 兩組治療前后24 h尿量比較[ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后對照組（n=30） 810.71±53.32 1 420.62±87.19*觀察組（n=30） 799.20±56.17 1 694.17±72.04*t值 0.310 9 4.390 1 P 值 0.640 3 0.000 0

2.3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較

治療前，兩組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較（±s）

表3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 血肌酐（μmol/L） 尿 NGAL（ng/ml） 尿 KIM-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 160.13±36.95 101.23±9.06* 86.81±9.36 68.91±8.23* 7.83±0.56 5.89±0.42*觀察組（n=30） 162.83±44.90 68.91±8.23* 87.77±9.25* 55.24±5.29* 7.78±0.61* 4.13±0.35*t值 0.267 4 4.490 2 0.106 7 6.090 7 0.305 3 5.029 5 P 值 0.490 7 0.000 0 0.720 5 0.000 0 0.495 0 0.000 0

3 討論

膿毒癥是引起急性腎損傷最常見的原因，膿毒癥急性腎損傷病情危重，主要表現為腎功能在短時間內急劇降低，出現少尿甚至無尿、血肌酐升高、電解質紊亂等。SAKI的發病機制尚未完全明確，目前認為主要與微循環障礙、免疫炎癥反應、凝血異常和腎小管上皮細胞損傷有關[5]。西醫治療SAKI主要以容量控制及血管活血藥物的應用為主，尚無特異性方法，故療效欠佳。若出現液體負荷過重、高鉀血癥等情況，則需要采用血液凈化治療，但是其價格昂貴，增加了患者及其家屬的經濟負擔。

尿量與血肌酐是反映腎臟功能的關鍵指標，對于急性腎損傷的診斷尤為重要。但由于SAKI起病急、進展快，而尿量與血肌酐在其早期診斷上缺乏敏感性和特異性。故隨著對SAKI發病機制的探索，如NGAL、KIM-1等新型生物標志物被發現。NGAL最早是在研究中性粒細胞時被發現，其與感染、中毒、腫瘤、缺血、AKI均有關聯[6]。膿毒癥時機體產生大量炎性因子，它們刺激中性粒細胞釋放NGAL，當SAKI出現腎臟缺血再灌注損傷時，受損的腎小管上皮細胞可進一步釋放NGAL[7]。因此，在沒有AKI的膿毒癥患者的尿中NGAL水平不會升高，尿NGAL比血NGAL更適合用于SAKI患者的診斷和監測。KIM-1是一種與腎臟損傷關系密切的特異性跨膜蛋白，在正常腎臟和其他器官中表達甚微，但在腎臟缺血再灌注損傷后，由近曲小管上皮細胞表達[8]。有研究顯示，與健康者和膿毒癥非AKI患者對比，SAKI患者的尿KIM-1迅速升高，且顯著早于血肌酐升高[9]。另有研究證實，CRRT超濾液中未檢出NGAL和KIM-1，故CRRT期間檢測尿NGAL和尿KIM-1可以用于評價腎功能的變化[10]。因此，監測尿NGAL和尿KIM-1的變化對于評價SAKI的治療效果意義重大。

SAKI主要表現為尿量減少甚至無尿，并有惡心、嘔吐、水腫等伴隨癥狀，古代中醫典籍中并沒有“膿毒癥急性腎損傷”病名的明確記載，但根據其臨床表現可歸屬于中醫“癃閉”“關格”“水腫”的范疇。《景岳全書·癃閉》曰：“小水不通，是為癃閉，此最危急證也……上侵脾胃為脹，外侵肌肉而為腫，泛及中焦則為嘔，再及上焦則為喘”“數日不通……必致危殆”。既生動描述了SAKI的臨床癥狀，同時也指出了本病為危重性。現今關于膿毒癥的中醫病因病機和治法，各醫家根據自己的臨床經驗都有較為深刻的認識。劉清泉[11]教授認為膿毒癥的病因病機為“正虛毒損，瘀滯絡脈”。SAKI則以腎元虛衰為本，濕濁毒瘀為標，本虛標實。王今達等[12]認為祛邪與扶正是治療膿毒癥的關鍵并提出“三證三法”，即毒熱證-清熱解毒法、瘀血證-活血化瘀法、急性虛證-扶正固本法。

益腎降濁湯是福建中醫藥大學附屬人民醫院阮詩瑋教授在多年臨床經驗的基礎上，根據“培土制水法”“后天養先天”等理論研制而成。已有研究表明其能降低血清內皮素-1、減少腎小管細胞的損傷，對慢性腎衰竭有不錯的治療效果[13-14]，但目前尚無益腎降濁湯用于治療SAKI的報道。益腎降濁湯中黨參、茯苓、白術、陳皮健脾益氣，桑椹、懷牛膝、玉竹補腎滋陰，當歸、丹參活血化瘀，益母草、六月雪清熱解毒，大黃通腑泄熱。綜觀全方，標本兼治，共奏健脾益腎、清熱化瘀之功，與SAKI的病因病機及治法相契合。有研究表明，黨參的化學成分能夠抑制炎癥反應、調節免疫、改善腎臟缺血再灌注損傷[15]；茯苓的有效成分茯苓多糖成分也有抗炎、增強免疫功能的作用[16]；白術中的主要成分白術內酯Ⅰ具有抗炎作用，同時可以改善膿毒癥小鼠的肝腎功能[17]；當歸能夠抑制IL-6、TNF-α等炎癥介質釋放，還能改善腎小管重吸收和腎小球濾過作用，從而預防和減輕腎缺血再灌注造成的損傷[18]；益母草具有改善微循環和抗血栓的作用，有研究表明益母草乙醇提取物可明顯降低高尿酸血癥大鼠的血肌酐和尿酸水平[19]；大黃能夠降低血清中的白細胞介素及腫瘤壞死因子的水平，提高免疫力，并能改善腎小管功能[20]。故益腎降濁湯治療SAKI有充足的現代藥理學依據。

本研究結果顯示，在西醫常規治療的基礎上加用益腎降濁湯治療SAKI臨床效果好，可有效改善臨床癥狀，降低血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1。雖然本研究樣本量較小，研究周期較短，但為后期進行更深入的研究奠定了一定的臨床基礎。