貝伐珠單抗聯合卡培他濱+奧沙利鉑治療轉移性結直腸癌患者的效果評價

謝春霞

轉 移性結 直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是消化系統常見惡性腫瘤，具有發病原因復雜、病死率較高等特點，且近年發病率呈不斷升高趨勢。據統計，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者中就診時約25%已處于晚期階段，錯失最佳手術時機，約50%在治療過程中發生轉移，嚴重影響后期治療及患者生存質量[1]。現階段治療mCRC主要采用奧沙利鉑、卡培他濱等化療藥物，可一定程度延緩病情及進展，但臨床療效欠佳。近年隨腫瘤醫學靶向藥物的研發，mCRC治療出現新進展。有研究認為分子靶向藥物聯合化療可一定程度改善mCRC患者預后，而貝伐珠單抗屬血管內皮生長因子（VEGF）重組抗體，是經美國食品和藥物管理局（FDA）獲批的抗血管生成藥物，在mCRC臨床治療中逐漸展現出一定優勢[2]。基于此，本研究選取福建省立醫院收治的218例mCRC患者，評價貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年2月本院收治的218例mCRC患者。（1）納入標準：符合文獻[3]mCRC相關診斷標準；經CT、X線片、PET-CT、骨掃描、MRI影像學檢查顯示可測量病變≥1；心電圖、肝腎功能、血常規監測基本正常；預計生存期＞3個月；美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分≤1分；既往無貝伐珠單抗靶向治療史或化療史。（2）排除標準：對貝伐珠單抗靶向治療或化療不耐受；存在肝、心、腎等嚴重器質性病變；分娩不足1年或妊娠期；對本研究所用藥物存在禁忌證。按照隨機數字表法1∶1配對原則分為觀察組（n=109）、對照組（n=109），其中對照組男64例，女45例，年齡35～58歲，平均（45.52±5.19）歲，結腸癌62例，直腸癌47例；腫瘤轉移病灶位于肝臟53例，肺部68例，淋巴結10例，骨4例；病理類型：黏液腺癌13例，未分化腺癌11例，低分化腺癌20例，中分化腺癌43例，高分化腺癌14例，管狀腺癌8例。觀察組男67例，女42例，年齡34～60歲，平均（46.27±5.73）歲，結腸癌58例，直腸癌51例；腫瘤轉移病灶位于肝臟56例，肺部67例，淋巴結8例，骨2例；病理類型：黏液腺癌16例，未分化腺癌10例，低分化腺癌25例，中分化腺癌38例，高分化腺癌16例，管狀腺癌4例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者及家屬均知情了解本研究并當面簽訂同意書。本研究經本院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予卡培他濱（淄博萬杰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20163119）+奧沙利鉑（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103129），第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑，第 1～14天連續給予 1 000 mg/m2卡培他濱，2次/d。

1.2.2 觀察組 給予貝伐珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，批準文號：S20170036]+卡培他濱+奧沙利鉑，貝伐珠單抗第1天靜脈滴注7.5 mg/kg+奧沙利鉑 130 mg/m2；第 1～14 天連續給予 1 000 mg/m2卡培他濱，2次/d。

兩組均以3周為1個周期，治療4個周期后采用MRI或CT復查觀察腫瘤變化進行兩組療效評估。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）治療4個周期后比較兩組總有效率、疾病控制率。（2）比較治療前、治療4個周期后兩組Karnofsky功能狀態評分（KPS），總分100分，得分越高患者體力狀況越好。（3）比較治療前、治療4個周期后兩組血清腫瘤標志物水平，包括：血管內皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌抗原 242（CA242）、異常糖鏈糖蛋白（TAP）。（4）比較兩組不良反應發生率，包括乏力、肝功能損傷、貧血、惡心嘔吐、神經病變、血小板減少、白細胞減少等。

治療4個周期后按照文獻[4]實體瘤療效評價標準進行療效評估：腫瘤完全消失，未發現新病灶，持續時間＞1個月為完全緩解；腫瘤最大垂直直徑×最大直徑（DV）減小≥50%，持續時間＞1個月為部分緩解；DV減小＜50%或增大＜25%為穩定；DV增大≥25%為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 22.0對數據進行分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率68.81%、疾病控制率95.41%，顯著高于對照組的43.12%、85.32%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后KPS評分比較

兩組治療前KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4個周期后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組KPS評分顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后KPS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后KPS評分比較[分，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4個周期后觀察組（n=109） 68.34±5.62 76.81±5.52*對照組（n=109） 69.20±5.72 73.18±5.66*t值 1.120 4.794 P值 0.264 ＜0.001

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組的血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療4個周期后兩組血清VEGF、CEA、CA19-9、CA242、TAP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

時間 組別 VEGF（pg/ml） CEA（μg/L） CA19-9（kU/ml） CA242（IU/ml） TAP（μm2）治療前 觀察組（n=109） 156.35±70.39 65.82±13.88 121.85±37.64 92.23±22.67 171.82±39.76對照組（n=109） 148.11±57.67 66.31±14.50 118.72±38.01 91.53±23.40 167.60±27.94 t值 0.945 0.255 0.611 0.224 0.907 P值 0.346 0.799 0.542 0.823 0.366治療4個周期后 觀察組（n=109） 68.54±56.38* 17.06±6.48* 31.26±11.68* 30.61±14.88* 104.58±54.40*對照組（n=109） 98.56±61.32* 37.47±7.32* 43.39±12.07* 61.64±15.52* 126.71±48.69*t值 3.763 21.797 7.540 15.068 3.165 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.002

2.4 兩組不良反應發生率比較

觀察組乏力、肝功能損傷發生率顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組貧血、惡心嘔吐、神經病變血小板減少、白細胞減少等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

mCRC好發于乙狀結腸、直腸交界位置，發病原因復雜，多因遺傳等特定致癌環境下，腸黏膜上皮細胞發生病變所致。轉移、復發是造成CRC患者病死的主要原因，嚴重威脅患者生命安全。奧沙利鉑、卡培他濱為常見抗腫瘤藥物，其中奧沙利鉑可干擾腫瘤DNA復制，抑制其細胞活性，誘導腫瘤細胞凋亡；卡培他濱可轉化為5-氟尿嘧啶減少機體正常細胞損傷[5]。但長期化療過程中，卡培他濱、奧沙利鉑等抗腫瘤藥物毒副作用較大，遠期療效欠佳。近年來貝伐珠單抗作為分子靶向藥物，逐漸成為mCRC臨床治療研究重點。

貝伐珠單抗為重組人源化、人鼠嵌合單克隆抗體，是以VEGF為靶點的分子靶向藥物。貝伐珠單抗抗腫瘤機制在于競爭性結合VEGF受體，對內皮細胞分裂發揮抑制作用，促使腫瘤血管退化；同時抑制新生血管生成、血管內皮細胞增殖，減少腫瘤生長所需營養供應（氧氣、血液），進而抑制腫瘤生長，達到抗腫瘤的目的[6]。此外有研究表明，貝伐珠單抗可降低內皮細胞通透性及組織間隙壓力，提高藥物對腫瘤組織的滲透性，有利于病變血管恢復，進而增強抗腫瘤藥物效果[7]。程達彬[8]研究顯示，貝伐珠單抗與化療藥物聯合有效率、控制率（56.67%、83.33%）高于單獨化療（13.33%、60.00%），本研究結果顯示，觀察組總有效率、疾病控制率68.81%、95.41%，顯著高于對照組的43.12%、85.32%，且治療4個周期后觀察組KPS評分顯著高于對照組（P＜0.05），與其研究結果相似。可見，mCRC患者經貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可有效提高療效，改善患者功能狀態。

相關研究顯示，VEGF可促進腫瘤新生血管形成及血管內皮細胞轉移、增殖，促使mCRC病情進展[9]。CEA為非特異性腫瘤標志物，表達于腸胃組織系統腫瘤細胞表面；CA19-9屬糖類蛋白腫瘤標志物，可作為mCRC輔助判定指標，高水平表達于消化道惡性腫瘤[10]。CA242屬唾液酸化黏蛋白脂類抗原，是mCRC患者病情進展過程中危險因素[11]。TAP則表達腫瘤患者外周血，可作為mCRC進展的生物標志物，對患者臨床預后具有指導意義[12]。本研究中治療4個周期后觀察組血清腫瘤標志物VEGF、CEA、CA19-9、CA242、TAP水平顯著低于對照組（P＜0.05）；提示mCRC患者經貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可降低血清腫瘤標志物水平。分析其原因可能在于貝伐珠單抗有利于改善血管通透性、腫瘤血管狀態，提高腫瘤細胞內的抗腫瘤藥物濃度，進而抑制mCRC病情持續進展。本研究還發現，觀察組乏力、肝功能損傷發生率顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組貧血、惡心嘔吐、神經病變血小板減少、白細胞減少等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；可見兩組安全性差異不明顯。卡培他濱、奧沙利鉑會引起乏力、肝功能損傷等毒副反應，貝伐珠單抗毒副反應相對較小，本研究聯合用藥基本無不良反應增加，但臨床用藥仍需制定預防毒副反應的有效方案，以改善mCRC患者預后。

綜上所述，mCRC患者經貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可有效提高療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善功能狀態，一定程度上減少不良反應發生。