地佐辛超前鎮痛對選擇性痔上黏膜切除釘合術后血清炎癥因子及疼痛介質的影響

鄭穎

痔瘡是臨床上最為常見的一種肛腸類疾病，其主要是由于直腸下端的肛墊出現病理性肥大，從而造成血管等發生病理性改變。痔瘡的治療方法有很多種，以非手術治療為主，但對于非手術治療失敗或不適宜非手術治療的患者仍然需要手術治療。選擇性痔上黏膜切除釘合術是一種廣泛應用于Ⅲ、Ⅳ度內痔治療的微創手術。選擇性痔上黏膜切除釘合術具有可以減少手術創傷、降低并發癥發生、縮短治療時間的特點[1]。但作為肛腸手術，仍然無法避免術后疼痛這一難題。術后疼痛是門診手術后延遲出院的常見原因，接受門診手術的患者中有超過5%的人經歷了嚴重的疼痛。尤其是在肛腸手術中，幾乎所有患者都經歷輕度術后的主觀疼痛，其中12%的患者報告在康復期間出現嚴重的術后疼痛[2]。超前鎮痛是一種針對疼痛級聯中不同部位的預先給藥方案，目的是防止中樞和外周對疼痛的敏感化。目前大多數文獻中的疼痛控制研究仍集中在術后鎮痛而不是超前鎮痛的藥物治療方案上[3]。當前還沒有關于有效的超前鎮痛方案在肛腸手術中報道。地佐辛已被證明是一種部分μ受體激動劑、一種κ受體拮抗劑，以及一種去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制劑（通過去甲腎上腺素轉運蛋白和5-HT轉運蛋白發揮作用）。在神經性疼痛小鼠模型中，地佐辛已被證明可通過脊髓μ受體激動劑激活和去甲腎上腺素再攝取抑制，來減輕熱和機械疼痛超敏反應。此外，它現在作為一種良好的輔助鎮痛劑被廣泛應用于臨床，具有最小的副作用和低依賴性。有報道指出地佐辛聯合帕瑞昔布鈉超前鎮痛能夠有效減輕下肢骨折手術術后疼痛和應激反應影響[4]。然而，地佐辛的術前給藥是否可以提供選擇性痔上黏膜切除釘合術，術后疼痛管理的效果在很大程度上是未知的。因此，筆者研究了在接受選擇性痔上黏膜切除釘合術的患者全身麻醉前地佐辛術前給藥的鎮痛作用，以及血清炎癥因子與疼痛介質水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建中醫藥大學附屬人民醫院2019年1月-2021年1月擬行選擇性痔上黏膜切除釘合術患者。納入標準：（1）符合環狀混合痔診斷標準，內痔分級為Ⅲ、Ⅳ級；（2）年齡在18周歲以上；（3）術前肛門無明顯畸形。排除標準：（1）曾做過混合痔手術或合并其他疾病需要另外進行手術；（2）懷孕、哺乳和月經期間的女性；（3）合并直腸癌、直腸息肉、肺結核、克羅恩病及其他肛腸疾病；（4）合并呼吸系統、消化系統、循環系統和血液系統嚴重疾病，肝腎功能明顯異常；（5）急性炎癥性或血栓性外痔。按隨機數表法分為觀察組（n=33）和對照組（n=32）。觀察組年齡18～50歲，平均（34.5±12.0）歲，病程為0.5～6年，平均（4.5±1.6）年，其中內痔Ⅲ級20例，Ⅳ級13例；對照組年齡18～50歲，平均（35.6±13.1）歲，病程為0.5～6年，平均（4.3±1.2）年，其中內痔Ⅲ級19例，Ⅳ級13例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者對研究知情同意，并自愿簽署書面知情同意書。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 麻醉方法

所有患者術前準備方法相同，均依據中國麻醉學指南與專家共識中成人與小兒手術麻醉前禁食指南（2014）禁食禁飲，術前不用藥。入室后監測基本生命體征，如血壓、心率、血氧飽和度、體溫等，開放深靜脈及左橈動脈持續測壓。觀察組切皮前10 min，0.1 mg/kg地佐辛（揚子江藥業，國藥準字H200800329）靜脈注射，對照組注射等劑量生理鹽水。兩組麻醉誘導均按順序靜脈注射0.2 μg/kg舒芬太尼（宜昌人福，國藥準字H20054171），2.0 mg/kg丙泊酚（費森尤斯，國藥準字J20170305），0.6 mg/kg羅庫溴銨（浙江仙琚，國藥準字H20123188）；待患者自主呼吸停止，肌肉松弛后置入喉罩。麻醉維持兩組均采取吸入0.6 MAC七氟烷（上海恒瑞醫藥，國藥準字 H20070172），靜脈泵注 4 mg/（kg·h）丙泊酚，0.15 μg/（kg·min）瑞芬太尼（宜昌人福，國藥準字H20030197），間斷給予羅庫溴銨。術中根據具體情況及時調整丙泊酚、瑞芬太尼的泵注速度，維持心率，平均動脈壓波動幅度不超基礎值的20%，必要時使用阿托品和血管活性藥。預計手術結束前15 min停用七氟烷，5 min停用丙泊酚及瑞芬太尼，術畢拔除喉罩，送往麻醉恢復室繼續觀察。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 血清炎癥因子及疼痛介質 比較兩組患者術前、術后2 h、術后6 h三個時間點的血清炎癥因子及疼痛介質的變化。于術前及術后2、6 h分別抽取兩組患者空腹靜脈血 5 ml，以 3 500 r/min 離心速度，離心10 min，取上清液（血清），酶聯免疫吸附法（上海朗頓生物科技有限公司，ELISA試劑盒）檢測白介素-1β（IL-1β）、白介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、5-羥色胺（5-HT）、前列腺素 E2（PGE2）。

1.3.2 Ramsay鎮靜評分和視覺模擬評分 兩組患者在術后2、6 h分別采用Ramsay鎮靜評分（RSS）評價鎮靜效果（1分為煩躁不安，2分為安靜配合，3分為服從指令且嗜睡，4分為能被喚醒的睡眠狀態，5分為呼喚反應遲鈍，6分為深睡狀態且呼喚反應無應答[5]）。采用視覺模擬評分（VAS）評價鎮痛效果（0分為完全無痛狀態；1～2分為休息時無痛，移動時有輕微疼痛；3～4分為休息時輕微疼痛，移動或咳嗽時中度疼痛；5～6分為休息時中度疼痛，移動或咳嗽時重度疼痛；7～8分為休息時重度疼痛，移動或咳嗽時劇烈疼痛；9～10分為休息時劇烈疼痛[6]）。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，重復測量采用方差分析。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 炎癥因子水平

兩組術后2、6 h血清炎癥因子指標IL-1β、IL-6和TNF-α較術前升高，但觀察組的水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥因子水平比較[pg/ml，（±s）]

表1 兩組炎癥因子水平比較[pg/ml，（±s）]

*與本組術前比較，P＜0.05；#與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 IL-1β IL-6 TNF-α觀察組（n=33） 術前 6.24±0.19 14.90±4.76 18.17±5.66術后 2 h 18.63±1.32*# 27.16±6.04*# 35.45±7.56*#術后 6 h 14.33±2.35*# 36.28±8.25*# 42.25±8.33*#對照組（n=32） 術前 6.35±0.33 15.07±4.95 17.23±6.22術后 2 h 20.77±1.45* 42.23±7.22* 54.88±8.99*術后 6 h 21.22±3.02* 51.99±9.86* 69.16±10.68*

2.2 疼痛介質水平

兩組術后2、6 h血清疼痛介質指標5-HT和PGE2水平先升高后降低，觀察組始終低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組疼痛介質水平比較（±s）

表2 兩組疼痛介質水平比較（±s）

*與本組術前比較，P＜0.05；#與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 5-HT（μmol/L） PGE2（ng/ml）觀察組（n=33） 術前 0.82±0.22 28.19±2.97術后 2 h 1.22±0.22*# 35.66±3.89*#術后 6 h 0.43±0.24*# 17.59±2.25*#對照組（n=32） 術前 0.83±0.11 28.32±3.77術后 2 h 1.54±0.32* 38.46±4.02*術后 6 h 0.57±0.22* 20.51±2.36*

2.3 RSS和VAS評分

觀察組術后2、6 h時RSS評分高于對照組，VAS低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組RSS和VAS比較[分，（±s）]

表3 兩組RSS和VAS比較[分，（±s）]

*與對照組同時點比較，P＜0.05。

組別 時間 RSS VAS觀察組（n=33） 術后2 h 3.46±1.20* 2.56±0.89*術后6 h 3.03±0.84* 2.09±0.25*對照組（n=32） 術后 2 h 2.62±0.92 4.46±0.62術后 6 h 1.97±0.52 3.51±0.36

3 討論

選擇性痔上黏膜切除釘合術后的術后急性疼痛在臨床實踐中往往不被重視。術后疼痛管理不善，會導致并發癥和延長康復時間，這與慢性疼痛的發展和生活質量的降低有關[7]。目前，嗎啡、舒芬太尼等阿片類藥物已被廣泛用于各種手術后的鎮痛[8]。然而，成癮和阿片類藥物相關的副作用，如便秘、惡心、鎮靜和瘙癢，促使醫生尋求新藥或結合現有藥物來減少阿片類藥物的消耗對抗這些副作用，以及提供理想的術后鎮痛。地佐辛是一種阿片受體的混合激動劑/拮抗劑，于1970年代首次合成[9]。它在中國和其他亞洲國家被廣泛用于管理圍手術期疼痛。越來越多的證據表明，地佐辛可以減少阿片類藥物的消耗，減少阿片類藥物相關的副作用。例如，研究發現低濃度地佐辛可增強術后鎮痛，減輕開胸術后的惡心和瘙癢[10]。此外，報道證明地佐辛在術后長達48 h接受選擇性開放胃切除術的患者中提供顯著的抗痛覺過敏和鎮痛作用[11]。在這里，筆者發現地佐辛術前可有效預防術后疼痛。

IL-1β、IL-6和TNF-α是重要的炎癥因子，其中TNF-α可以激活內皮細胞，引起中性粒細胞聚集，促進IL-1β、IL-6等炎癥因子的釋放，IL-6可在應激狀態下轉化為肝細胞活化因子，誘導急性時相關反應蛋白的產生。地佐辛具有鎮靜作用，能夠有效阻止炎癥細胞分泌，減少炎癥因子，在組織損傷過程中影響淋巴細胞的活性而發揮免疫作用[12]，這也可能有助于鎮痛作用[13]。本研究結果顯示，患者術后2 h和術后6 h的IL-1β、IL-6和TNF-α均高于術前，但觀察組水平顯著低于對照組，這提示地佐辛超前鎮痛在調節細胞因子釋放方面更具優勢。

5-HT和PGE2被認為是疼痛過程中炎癥介質，5-HT能夠增加血管透過性，加重阻止水腫，增強機體對痛覺敏感度，加強痛感，而PGE2反映了患者的機體疼痛反應，分泌越多，疼痛越強烈。地佐辛能夠阻斷神經末梢的信號傳遞從而降低患者疼痛介質水平。最初，地佐辛被認為是μ受體的部分激動劑/拮抗劑和κ受體的激動劑。地佐辛的鎮痛作用與嗎啡相似，地佐辛與嗎啡合用可大大增加鎮痛作用，表明地佐辛可能具有額外的鎮痛作用機制[14]。然而，最近發表的一項研究發現，地佐辛是一種κ阿片受體拮抗劑，在體外還能抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，5-HT和去甲腎上腺素被認為是下行疼痛通路中內源性鎮痛機制的主要介質。本研究結果顯示，5-HT和PGE2均經過了從升高到降低的過程，但最終觀察組術后6 h的平均水平顯著低于對照組。這說明，機體在手術過程中，由于應激反應，會分泌相關疼痛介質來保護機體，而地佐辛超前鎮痛，能夠在一定水平上抑制調節以上介質，從而維護相關介質的動態平衡。

總之，本研究表明，對于接受選擇性痔上黏膜切除釘合術的患者，在全身麻醉誘導前10 min靜脈注射0.1 mg/kg地佐辛可以更好地促進術后疼痛控制，減少炎癥因子和疼痛介質分泌，有助于術后恢復。因此，地佐辛被認為是一種潛在有用的輔助藥物，用于管理短期手術中的術后疼痛。