桂枝芍藥知母湯聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床觀察

徐 妍

類風濕關節炎(RA)是一種病因不明的、以反復的關節滑膜炎為主要特征的自身免疫性疾病，多發于60歲以上的老年人群，伴有慢性疼痛、關節功能障礙、關節骨質損傷等[1，2]。該病呈持續性、反復發作特點，嚴重時可致殘，對患者的生活質量造成嚴重影響。目前藥物是主要的治療方法，西藥常用糖皮質激素、非甾體抗炎藥、生物制劑等進行治療。甲氨蝶呤是常用治療藥之一，具有一定療效，但是長期用藥毒副作用大，影響治療依從性和治療效果。而隨著中西醫結合療法的發展，中醫藥在RA治療中的療效也逐漸受到重視。桂枝芍藥知母湯出自張仲景的《傷寒雜病論》，是治療關節疼痛腫大之中風歷節病的經方，具有祛風除濕、溫經散寒、滋陰清熱之效[3]。遼寧中醫藥大學附屬醫院將該藥與甲氨蝶呤用于活動期RA治療中取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取遼寧中醫藥大學附屬醫院2019年3月—2020年7月診治的活動期RA患者146例為對象，此研究經遼寧中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審核許可。將篩選后的患者以隨機數字表法分組：對照組有73例，其中男40例，女33例；年齡52～73歲，平均(64.4±5.2)歲；病程最短9個月，最長12年，平均(5.49±1.02)年。觀察組有73例，其中男38例，女35例；年齡55～75歲，平均(64.8±5.3)歲；病程最短10個月，最長14年，平均(5.53±1.10)年。2組的一般資料比較，差異無統計學意義，P>0.05，有可比性。

1.2 納入標準(1)符合如下診斷標準且處于活動期，即符合如下5項中任意4項的患者：①休息時伴有中等程度的疼痛；②晨僵時間>1 h；③關節腫脹個數>3個；④關節壓痛個數>8個；⑤紅細胞沉降率>28 mm/h。(2)經中醫辨證分型屬于寒熱錯雜證。(3)病程>6個月。(4)近3個月未接受抗風濕治療。(5)年齡40～89歲，性別不限。(6)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他嚴重心、腦、肝、腎功能障礙者。(2)伴有其他自身免疫疾病者。(3)既往有消化潰瘍、消化道出血病史者。(4)妊娠期、哺乳期者。(5)過敏體質、對研究藥物過敏者。

1.3 方法對照組應用西藥治療，選擇塞來昔布膠囊口服0.1 g/次，每日2次，在關節疼痛明顯時服藥，疼痛癥狀緩解后停藥；甲氨蝶呤片7.5 mg/次口服，每周服藥1次，持續用藥治療3個月。觀察組：在對照組的西藥基礎上加用中藥桂枝芍藥知母湯治療，組方：桂枝15 g，白芍10～30 g，知母10～15 g，炮附片10～30 g，麻黃、生姜、防風、白術、甘草各10 g。由中藥房統一煎藥，每劑藥煎汁200 ml，分成2袋裝，指導患者每日于早晚飯前30 min各溫服1袋，連續服藥3個月。

1.4 觀察指標(1)療效判定標準，治療前后對患者的中醫證候積分進行評測，包括關節疼痛、腫脹、壓痛、屈伸不利，口渴，惡寒發熱，肢體不溫，晨僵，腰膝酸軟等證候。臨床治愈：治療后，癥狀體征大部分消失，中醫證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀體征明顯緩解，中醫證候積分減少70%～94%。有效：臨床癥狀體征有所減輕，中醫證候積分減少30%～69%。無效：未達到上述標準者。(2)臨床癥狀指標：記錄治療前后的關節腫脹個數、關節壓痛個數、晨僵時間和關節疼痛程度(VAS評分，得分0～10分，0分為無痛，10分為不可耐受的劇烈疼痛)。(3)實驗室指標：治療前后采集外周靜脈血5 ml，檢測采用免疫比重法檢測C反應蛋白(CRP)水平，采用魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR)，采用酶聯免疫法檢測類風濕因子(RF)水平。(4)安全性指標：治療期間定期進行血、尿常規等檢測，觀察有無藥物不良反應。

1.5 統計學方法使用SPSS 24.0軟件檢驗數據資料，計數數據采用χ2檢驗，計量數據采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果經過3個月的治療，觀察組的總有效率為97.26%，高于對照組的總有效率84.93%，P<0.05。見表1。

表1 2組類風濕關節炎患者總有效率比較 (例，%)

2.2 臨床癥狀指標治療后，觀察組的關節腫脹個數和關節壓痛個數均少于對照組，且晨僵時間短于對照組，關節疼痛VAS評分低于對照組，P<0.05。見表2。

表2 2組類風濕關節炎患者臨床癥狀指標比較 (例，

2.3 實驗室指標治療3個月后，觀察組的CRP、ESR和RF水平均低于對照組，P<0.05。見表3。

表3 2組類風濕關節炎患者實驗室指標比較 (例，

2.4 安全性指標在治療期間，對照組中共出現13例不良反應，其中有3例惡心嘔吐，4例厭食，2例腹部疼痛，1例皮疹，2例失眠，1例脫發，不良反應發生率17.81%(13/73)；觀察組中共出現3例不良反應，其中2例失眠，1例頭暈，不良反應發生率4.11%(3/73)。2組之間比較χ2=7.019，P=0.008<0.05。

3 討論

RA主要表現為四肢的對稱性多關節炎癥，常伴有關節外器官受累和風濕因子陽性等，隨著病情的發展，可惡化成關節功能障礙、殘疾等，嚴重影響患者的生活質量。目前臨床治療中以緩解患者的疼痛，減輕關節炎癥反應，改善關節活動度，控制病情進展為主要目標。西醫學認為滑膜的炎癥反應和血膜炎的反復發作是引起RA的主要原因之一，也是導致關節功能障礙的主要原因。因此在治療中會通過改善滑膜炎癥反應來改善關節功能，常用的藥物有糖皮質激素、非甾體類抗炎藥(DSAIDs)、改善病情抗風濕類藥(DMARDs)等[4]。此次研究中，西藥應用甲氨蝶呤和塞來昔布，其中甲氨蝶呤是靶向生物制劑，是常用的DMARDs藥物，其不僅有助于改善RA患者的關節腫脹、關節壓痛、晨僵等臨床癥狀，而且還能防止和延緩關節破壞，療效確切[5]。塞來昔布作為非甾體類抗炎藥，在RA的治療中，能有效緩解患者的疼痛感，且有助于關節炎癥反應的控制，提高治療效果。因此甲氨蝶呤聯合塞來昔布治療RA是可行的、有效的，但是由于治療療程長，患者易出現多種不良反應，影響患者的康復。

RA屬于中醫學“痹證”“歷節”等范疇，由于正氣不足，加之風寒濕熱之邪入侵引起關節、經絡、氣血等痹阻，主因是正氣不足、氣血虧虛；次因是邪氣入侵，為本虛標實、虛實交雜證[6]。此研究中選取的患者為寒熱錯雜證患者，其病因病機為：外邪入侵、正氣虧虛、氣血瘀滯。正氣虧虛是內在因素，以營衛不和為主；外邪入侵為外在因素，風寒濕熱最為常見；虛實交雜、寒熱錯雜、表里皆病是主要特征，在治療中宜以活血通絡、驅邪扶正、調和營衛為主[7，8]。在張仲景的《傷寒雜病論》中，其根據痹證的不同方證創立了多個經典名方，其中《金匱要略·中風歷節病脈證并治》中就營衛不和所致的痹證創立了桂枝芍藥知母湯，認為久痹歷節之證是久病正氣虧虛，風寒濕熱之邪入侵筋骨關節，營衛不利，氣血凝澀所致。以身體虛弱、關節腫大變形、關節疼痛、頭暈氣短為主要特征。由于風寒濕熱之邪侵入日久，有漸次化熱傷陰之象，故應用桂枝芍藥知母湯以祛風除濕、溫經散寒、滋陰清熱。此次研究中對觀察組患者應用桂枝芍藥知母湯治療，方中的桂枝為君藥，具有通陽、祛風、通絡、調和營衛之效；知母具有滋陰潤燥、清熱瀉火之效，且清熱而不傷正、滋陰而不戀邪；白芍具有養血斂陰、緩急止痛之效，與知母共為臣藥，能防止辛燥之藥傷陰過甚問題；麻黃、生姜具有辛溫散寒、祛風除痹之效，能使風寒濕邪自表而散；防風具有祛風除濕之效，能散一身之風邪；白術培土益氣燥濕，能除一身之濕邪；炮附片具有溫經通絡之效，能散一身之寒邪；防風、白術和炮附片的聯合應用能共治痹證的外因。甘草調和諸藥藥性，且具有健脾和中之效，與桂枝、白芍配伍能調和營衛，解肌發表，使氣血通暢，治療痹證的內因。全方諸藥合用，共奏祛風除濕、活血通絡、溫經散寒、滋陰清熱之效。該方基于整體理念，結合痹證發病的內因和外因，全方諸藥合用既能祛風濕、除寒熱，又能調和營衛氣血，表里兼顧，且不忘扶正，虛實兼顧，陰陽共調、寒熱并用，對癥痹證的內因、外因，使患者諸癥得消。研究結果顯示：觀察組患者的總有效率高于對照組，P<0.05；且觀察組患者治療后的關節腫脹個數、關節壓痛個數、關節疼痛VAS評分、晨僵時間均低于對照組，P<0.05。在西醫療法的基礎上加用桂枝芍藥知母湯治療能促進患者臨床癥狀的緩解，現代藥理學研究指出桂枝芍藥知母湯能誘導RA滑膜細胞的凋亡，有效抑制炎癥因子的分泌，從而加強炎癥反應的控制。而且桂枝中的桂皮醛能抑制致痛因子對炎癥細胞因子的分泌；白芍中的芍藥苷具有抗炎、鎮痛、調節免疫功能等作用；知母中的知母皂苷能降低皮質類固醇引起的不良反應。此結果顯示：觀察組治療后的CRP、ESR和RF水平均低于對照組，且不良反應發生率低于對照組，P<0.05；在寒熱錯雜證RA患者治療中，桂枝芍藥知母湯的應用能加強炎癥反應的控制，調節免疫功能，促進病情的好轉，且安全性更高。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯合甲氨蝶呤治療活動期RA療效肯定，有助于患者臨床癥狀緩解，促進炎癥反應控制和病情好轉，且用藥安全性更高，值得推廣應用。