中醫藥治療特發性肺纖維化研究進展

周 磊 艾 望 嚴晶晶

特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的、進行性加重的、致死性的慢性間質性肺疾病[1, 2]。該病好發于中老年人群，全球每10萬人中就有超60人患病[3]。早期以彌漫性肺泡炎為主, 晚期出現大量成纖維細胞增殖和細胞外基質沉積, 從而導致肺間質的廣泛纖維化，臨床表現為逐漸加重的呼吸困難和肺功能不可逆性下降[4, 5]。患者最后多死于呼吸衰竭和心力衰竭，5年生存率低于50%[6]。

由于IPF的病因及發病機制尚未完全明確，至今還沒有一種特效藥物可以明顯逆轉IPF，積極尋找新的治療方法具有重要臨床意義。目前常用的治療方法包括糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物和抗纖維化制劑的單用或合用，但這些藥物療效欠佳，且均有較大不良作用，長期使用可誘發多種并發癥[7, 8]。現代醫學的藥物開發，仍然多局限于“單靶點—單分子藥物”的模式，對于IPF這樣機制復雜的疾病效果往往欠佳。中藥治療IPF具有多靶點效應、毒副作用小、提高生活質量、無明顯藥物依賴性、價格低廉等優點，具有較大開發潛力[9, 10]。

1 中醫對IPF病因病機認識

中醫將IPF歸屬于“肺痹”“肺痿”等范疇。古代文獻中對肺痹的認識尊崇《黃帝內經》中“五臟痹”的理論，主要證候特點為肺氣閉阻，如“肺痹者，煩滿喘而嘔”“淫氣喘息，痹聚在肺”等；對肺痿的認識基于《金匱要略》的專篇論述，提出肺痿乃肺胃氣陰兩虛、虛火灼肺、肺氣痿弱不振而發病，抑或肺中虛冷，中焦不得溫養而發痿[8, 11]。現代醫家從臨床經驗出發，對IPF的病因病機提出了許多新的見解。

1.1 氣虛血瘀田麗等[12]、楊昆等[13]等認為氣虛血瘀為IPF基本病機，肺氣虧虛是此病發生的關鍵起始病機，血瘀為貫徹此病始終的重要病理因素。初期以肺氣虛為主,繼傳脾腎，肺脾腎三臟氣虛，功能失調，發而為咳、為痰、為喘；中晚期則由氣及血, 氣虛不足以推血,血運不暢, 滯而留瘀,瘀滯肺痹,廢而為痿[14]，正如葉天士《臨證指南醫案》所說:“凡氣既久阻, 血亦應病, 循行之脈絡自痹”。

1.2 正虛絡瘀鄭煒東等[15]、張雪婷[16]等認為正虛絡瘀為IPF的基本病機,如《臨證指南醫案》中所言:“初為氣結在經, 久則血傷入絡……百日久恙, 血絡必傷”。正虛,是指在IPF發生發展過程中,由于內外因出現的肺腎陰虛、肺胃陰虛、肺脾氣虛、肺絡虧虛的病機總括, 以肺陰虧虛為本, 肺絡虧虛為樞；絡瘀,是指在肺虛的基礎上, 陰虛內熱，煎熬津血, 為痰為瘀，或氣虛陽虛, 血運無力, 津失氣化布散, 亦為痰為瘀，痰瘀伏絡,互結為毒，久成痼疾[17，18]。

1.3 陰虛肺燥劉曉等[19]、于睿智等[20]等認為陰虛肺燥為IPF的基本病機，如《石室秘錄》指出:“肺金之氣一燥, 即有意外之虞, 若不急治, 必變為肺痿、肺癰等癥”。 陰虛肺燥的基本特點為津液損傷，凡外感、煙毒、輻射熱毒、肺之舊疾等, 均可損耗肺之氣陰，虛熱內生，煎灼津液，燥毒內生而滯澀肺絡為痰瘀,痰濁、瘀血、燥毒等病理產物結于肺絡肺葉, 肺絡閉阻失用。

各醫家對IPF的病因病機認識各有千秋，但總不離虛、熱、毒、痰、瘀。筆者認為IPF為虛實夾雜之證，可因實致虛，由急性期的熱、毒、痰、瘀等為主的實證發展至慢性遷延期的肺腎兩虛；亦可因實致虛，因先天稟賦不足或后天失養或肺有舊疾, 引起肺氣虧虛，久病入絡而內生熱毒痰瘀，最終形成絡脈或瘀、或痹、或滯的病機格局，肺絡不仁, 無以繼用[21]。

2 中藥復方治療IPF

2.1 補氣活血類Meta分析顯示補氣活血類中藥治療肺纖維化在提高臨床有效率、提高6 WMD、延緩DLCO下降、改善肺功能(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)等方面均優于單純西醫治療[22, 23]。補陽還五湯由王清任所創，全方通補兼施，使氣旺血行，是補氣活血法的代表方。高衛星[24]將50例IPF患者隨機分為對照組和試驗組，對照組給予潑尼松治療,試驗組給予補陽還五湯聯合潑尼松治療,持續治療6個月后試驗組在病變吸收率、總有效率方面明顯高于對照組, TNF-α、IL-1β水平、不良反應發生率較對照組降低。另有研究者發現補陽還五湯含藥血清可抑制成纖維細胞中TGF-β1及其基因的過度表達，且曾一定的量效關系[25]。楊善軍等[26]自擬補肺祛瘀方治療70例IPF患者，發現補肺祛瘀方在改善患者肺功能指標、癥狀積分、動脈血氣方面均優于單用西藥組。

2.2 補虛通絡類呂曉東教授從事IPF研究多年, 認為此病病性在于本虛標實, 本為肺腎氣陰兩虛, 標為血瘀肺絡, 治療當以“通補絡脈法”為總治療原則[27, 28]。參七蟲草膠囊由西洋參、參三七、冬蟲夏草3味藥物按照1∶1∶1的比例組成,方中西洋參益氣養陰, 冬蟲夏草補肺益腎, 三七化瘀通絡，臨床治療IPF時對肺功能、免疫蛋白、血液流變等指標改善明顯[29, 30]。蘇鳳哲等[31]認為肺纖維化補虛應側重于補腎，活血應以通脈絡為主，并通過動物實驗發現補腎通絡方可能通過調節實驗性肺纖維化大鼠肺組織CTGF表達，抑制肺纖維化。楊麗等[32]根據“辛以通絡”“蟲以通絡”“絡虛通補”的用藥原則, 研制出中藥復方參龍煎劑(黃芪、北沙參、熟地黃、廣地龍、當歸、川芎、甘草等)，并經動物實驗證實通過復方參龍煎劑可抑制血清中IL-4表達, 促進IFN-γ表達, 調節Th1細胞與Th2細胞之間的動態平衡, 以達到抗炎和調節免疫的作用, 從而治療IPF。

2.3 益氣養陰類多項臨床研究表明益氣養陰法治療IPF可改善患者臨床癥狀, 提高患者的生活質量, 增加患者運動耐量, 部分改善肺功能[33-35]。麥門冬方出自《傷寒雜病論》，是益氣養陰法的代表方。有報道稱對IPF患者實施麥門冬湯聯合吡非尼酮治療，患者FVC、FEV1/ FVC均有明顯增高, 反映肺纖維化病變程度的血清標志物HA、LN、PCⅢ水平均有下降[36]。韓正貴等[37]運用屏風生脈散(玉屏風散和生脈散)聯合潑尼松治療94例IPF患者，發現中藥干預組患者呼吸困難評分，肺功能及血氣分析指標，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+改善情況均明顯優于單純激素組。博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型實驗也發現養陰益氣合劑能夠抑制TGF-β/Smad信號通路，下調TGF-β1、Smad3基因表達、上調Smad7基因表達,減輕肺纖維化程度[38]。

3 中藥提取物治療IPF

3.1 川芎提取物川芎“辛香走竄而行氣,活血祛瘀以止血,上行頭目而祛風,下入血海以調經,并外徹皮毛,旁通四肢,為血中之氣藥”(《本草匯言》),具有活血化瘀、行氣散結的功效。川芎嗪是川芎的提取物之一,為酰胺類生物堿，廣泛應用于心腦血管、腫瘤、血液、婦科等疾病[39]。有報道稱川芎嗪可通過抑制Shh信號通路，進而抑制EMT，減輕博來霉素誘導的肺纖維化模型的肺泡炎癥及肺纖維化程度[40]。劉勇[41]采用川芎嗪聯合霧化吸入布地奈德治療IPF患者70例，患者呼吸困難評分、肺功能、血氣分析以及HRCT肺部主要征象評分均較治療前明顯改善。

3.2 銀杏葉提取物關于銀杏葉的敘述最早可見于《本草綱目》中:“銀杏入肺經、益肺氣、定哮喘、縮小便”。 銀杏葉提取物是銀杏葉片中提取的一種化合物，通過改善氧化應激、抑制細胞凋亡、調控細胞因子網絡、調控MMP-9/TIMP-1系統平衡等多種機制發揮抗纖維化作用[42]。潘勇軍等[43]利用銀杏葉提取物聯合糖皮質激素治療IPF，可顯著改善患者動脈血氣指標及肺功能, 這可能與降低血清TGF-β1、IL-13、MDA水平, 提高SOD活性有關。

3.3 黃芩提取物中藥黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效。黃芩苷是從黃芩中提取的一類黃酮類化合物,研究發現黃芩苷可以明顯抑制肺泡組織的破壞及組織纖維化增生,機制可能與調控TGF-β1/Smad信號通路, 緩解免疫應答所導致的炎癥反應及細胞外基質蛋白和膠原的沉積相關[44, 45]。也有學者將補陽還五湯聯合黃芩素治療肺纖維化大鼠模型，發現可通過降低HMGB1的上路介導因子TNF-α、IL-1的表達,或直接作用于HMGB1,從而提高RAGE的表達,達到減少免疫損傷及炎性反應的目的,延緩肺纖維化的發生及發展[46]。

4 小結

綜上所述，中醫藥防治IPF具有獨特優勢，但目前的循證醫學證據多集中于動物研究,臨床研究匱乏,檢測標準不統一,陽性對照藥物較單一，仍有待中醫工作者進一步努力探索，通過更大樣本的、更為合理的臨床試驗加以驗證[47]。