白虎加人參湯治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析*

賀迎春 王 蕊 石婭萍 胡恒昶△

白虎加人參湯源自《傷寒雜病論》：“若渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之”。其由石膏、知母、甘草、粳米、人參5味藥組成，具有清熱、益氣、生津之效，主治氣分熱盛、氣津兩傷證[1]，為用于治療傷寒陽明經(jīng)證，溫病或暑病等病證之基礎(chǔ)方。隨著臨床研究的深入，白虎加人參湯的運用越來越廣泛。金代李東垣先生于《脾胃論》中指出：“膈消者，以白虎加人參湯主之”。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白虎加人參湯可有效緩解2型糖尿病臨床癥狀，降低血糖。廖思等[2]研究顯示，白虎加人參湯可顯著改善2型糖尿病患者多飲多食、易饑、乏力等癥狀，可降低血糖，與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。沈芝琴等[3]研究亦發(fā)現(xiàn)白虎加人參湯治療2型糖尿病效果顯著，可促進(jìn)患者血糖指標(biāo)改善。相關(guān)臨床研究對白虎加人參湯的推廣應(yīng)用具有重要作用，然而，仍有部分問題未得到闡述：如療程、糖尿病的證型等是否會影響治療效果？是否存在發(fā)表偏倚、小樣本效應(yīng)等因素夸大白虎加人參湯的干預(yù)效果？治療的安全性如何？上述問題仍亟需解決。

本研究中，采用Meta分析方法，對現(xiàn)有的白虎加人參湯治療2型糖尿病的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行合并研究。本研究將討論以下問題：①白虎加人參湯治療2型糖尿病的療效及安全性；②白虎加人參湯治療2型糖尿病是否受到療程 (長療程、短療程)、糖尿病證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛) 的影響；③是否存在發(fā)表偏倚。

1 資料與方法

1.1 檢索方法通過檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library 8個電子數(shù)據(jù)庫以獲取相關(guān)研究。文獻(xiàn)語言限制為中文和英文。文獻(xiàn)發(fā)表時間限定為2000年1月—2020年12月。檢索英文數(shù)據(jù)庫與CBM數(shù)據(jù)庫時，采用主題詞+自由詞的檢索方法。檢索詞如下：白虎加人參湯、白虎人參湯、糖尿病、消渴。Diabetes Mellitus [MeSH]，Diabetes，Glycuresis，DM；Baihu plus ginseng soup，Baihu and renshen decoction，Baihu and renshen tang，Baihu jia renshen decoction，Baihu jia renshen tang，Baihu renshen decoction，Baihu renshen tang。同時，手工查詢會議文獻(xiàn)、書籍等，以獲取相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對象：2型糖尿病患者。②干預(yù)措施：白虎加人參湯。③對照組：安慰劑、空白對照、西藥 (如二甲雙胍)。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：有效率、空腹血糖；次要結(jié)局指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖。⑤研究類型：隨機(jī)對照試驗。⑥語言：中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①動物實驗、體外研究；②干預(yù)措施為白虎加人參湯加減，其方藥組成與白虎加人參湯不同；③研究類型為橫斷面研究、自身對照研究等；④預(yù)實驗；⑤綜述；⑥數(shù)據(jù)不全或無全文。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取根據(jù)上述檢索方法及檢索詞，一名研究員檢索文獻(xiàn)，并將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入至Endnote軟件。2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，以篩選合格文獻(xiàn)。若通過標(biāo)題和摘要，不能判斷該文獻(xiàn)是否合格，則下載全文。如果2個研究員在篩選過程中具有爭議，則將與第3名研究員討論。2名研究員獨立地從合格文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：①作者及年份：第一作者的姓、發(fā)表年份；②研究對象：病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)；③試驗組干預(yù)措施：劑量和療程；④對照組干預(yù)措施；⑤結(jié)局指標(biāo)：有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c。如果2名研究員在提取數(shù)據(jù)過程中存有異議，則與第3名研究員討論。同時，當(dāng)相關(guān)數(shù)據(jù)未在文獻(xiàn)中寫出或僅以圖表形式展示時，筆者向文獻(xiàn)作者尋求相關(guān)數(shù)據(jù)。若沒有獲得相關(guān)信息，則進(jìn)行定性描述。

1.5 偏倚風(fēng)險評估采用Cochrane系統(tǒng)評價中隨機(jī)對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配方案隱藏、實施盲法、結(jié)果測量盲法、選擇性報告、數(shù)據(jù)完整性和其他偏倚7個方面。

1.6 統(tǒng)計分析

1.6.1 效應(yīng)量評估對于連續(xù)性變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD) 來衡量合并結(jié)果。對于二分類變量，采用風(fēng)險比 (RR) 來衡量合并結(jié)果。可信區(qū)間設(shè)定為95%，P<0.05則認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。若研究間異質(zhì)性較小 (α>0.1且I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析。若研究間異質(zhì)性較大 (α<0.1或I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.6.2 異質(zhì)性分析采用卡方檢驗評估研究間的異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.1。采用I2值定量評估研究間的異質(zhì)性。當(dāng)α>0.1且I2<50%時，研究間異質(zhì)性可忽略。當(dāng)α<0.1或I2>50%時，研究間的異質(zhì)性較大，不可忽略。

1.6.3 亞組分析對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，以研究是否存在某些因素可以影響干預(yù)效應(yīng)。亞組分組因素：療程 (短療程<8周；長療程≥8 周)、證型 (火熱熾盛、氣陰兩虛)。

1.6.4 敏感性分析采用逐個排除法對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，以評估Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

1.6.5 發(fā)表偏倚檢測若結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)大于9篇，則采用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入本研究中，共檢索出460篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余230篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除210篇文獻(xiàn)，原因如下：①動物實驗、體外研究；②非2型糖尿病和白虎加人參湯；③綜述與其他。通過閱讀全文，剔除7篇，原因如下：①非白虎加人參湯；②理論探討與醫(yī)案；③無對照組。最終納入13篇合格文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本信息本研究中，共納入13篇文獻(xiàn)，樣本量為1061例。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)主要采用《內(nèi)科學(xué)》[4]中世界衛(wèi)生組織 (WHO) 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中國2型糖尿病防治指南》[5]。2型糖尿病病程最短為5個月，最長為15年。試驗組主要采用白虎加人參湯聯(lián)合西藥進(jìn)行治療，如聯(lián)合二甲雙胍。療程最短為20 d，最長為24周。結(jié)局指標(biāo)為有效率、空腹血糖、餐后2 h血糖以及HbA1c。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估在納入的13篇文獻(xiàn)中，10篇詳細(xì)描述了隨機(jī)分配方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法。沒有文獻(xiàn)提到分配方案隱藏、實施盲法以及結(jié)果測量盲法。所有研究均報告了所納入病例的試驗數(shù)據(jù)。所有文獻(xiàn)均未說明臨床試驗注冊方案，難以判斷其選擇性報告情況。所有文獻(xiàn)均說明試驗組與對照組基線一致，具有可比性。見圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估圖

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 合并效應(yīng)量分析

2.4.1 有效率該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)。研究結(jié)果顯示，白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 有效率合并分析結(jié)果

2.4.2 空腹血糖10篇文獻(xiàn)研究白虎加人參湯對空腹血糖的影響。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可有效降低空腹血糖，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5 空腹血糖合并分析結(jié)果

2.4.3 餐后2 h血糖該結(jié)局指標(biāo)共納入9篇文獻(xiàn)。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可顯著降低餐后2 h血糖，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6。

圖6 餐后2 h血糖合并分析結(jié)果

2.4.4 HbA1c6篇文獻(xiàn)研究白虎加人參湯對HbA1c的影響。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可降低HbA1c水平，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

圖7 HbA1c合并分析結(jié)果

2.5 亞組分析對主要結(jié)局指標(biāo) (有效率與空腹血糖) 進(jìn)行亞組分析，分組因素為療程與證型。療程為：短療程 (<8周)、長療程 (≥8周)。證型為：火熱熾盛、氣陰兩虛 (其中有2篇文獻(xiàn)未提及證型，故未進(jìn)行亞組分析)。

2.5.1 有效率亞組分析在療程方面，短療程的有效率RR值為1.18 [1.09, 1.28]，長療程的有效率RR值為1.28 [1.14, 1.45]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.25。以上結(jié)果顯示短療程與長療程有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在證型方面，白虎加人參湯治療火熱熾盛型與氣陰兩虛型糖尿病時有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.29。見表2。

表2 有效率亞組分析結(jié)果

2.5.2 空腹血糖亞組分析在療程方面，短療程的降糖作用SMD值為-1.38[-2.42,-0.34]，長療程的降糖作用SMD值為-1.34 [-1.93,-0.75]，兩者差異P=0.94。以上結(jié)果顯示短療程與長療程的降糖作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在證型方面，白虎加人參湯對氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優(yōu)于火熱熾盛型，前者SMD值為-1.98[-2.85,-1.11]，后者SMD值為-0.91[-1.30,-0.52]，P=0.03，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 空腹血糖亞組分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚

2.6.1 有效率該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 有效率漏斗圖

2.6.2 空腹血糖該結(jié)局指標(biāo)共納入10篇文獻(xiàn)，漏斗圖顯示基本不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖9。對于HbA1c與餐后2 h血糖，未進(jìn)行漏斗圖分析。根據(jù)Cochrane Handbook方法學(xué)建議，納入研究少于10篇的情況下，不適宜做漏斗圖分析。

圖9 空腹血糖漏斗圖

2.7 敏感性分析對主要結(jié)局指標(biāo)(有效率與空腹血糖) 進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，當(dāng)逐個排除納入的研究后，有效率與空腹血糖的合并結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

3 討論

本研究主要探討白虎加人參湯治療2型糖尿病的有效性和安全性。研究結(jié)果表明，白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病臨床癥狀，可降低空腹血糖、餐后 2 h 血糖以及HbA1c。敏感性分析顯示，當(dāng)逐個剔除文獻(xiàn)后，上述研究結(jié)果并未發(fā)生明顯改變，提示Meta分析結(jié)果具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性和可靠性。

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)中“消渴”范疇，其病機(jī)主要為陰津虧損，燥熱偏盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)[17]。一般初起以燥熱為主，后期燥熱耗傷氣陰，以氣陰兩虛為主。臨床研究表明[9,10]，白虎加人參湯對火熱熾盛與氣陰兩虛型糖尿病均具有降糖作用，但對于何種證型的降糖效果更好，并未闡明。本Meta分析顯示，白虎加人參湯可降低2型糖尿病患者血糖水平，且對氣陰兩虛型糖尿病的降糖作用優(yōu)于火熱熾盛型，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。基于中醫(yī)理論角度，白虎加人參湯中，石膏知母相須為用，清熱生津止渴之力尤強(qiáng)，甘草與粳米益胃生津，人參扶助正氣而生津液，全方既可清肺胃之燥熱，又可益氣生津，故可能更適合用于氣陰兩虛型糖尿病。中醫(yī)臨床的根本在于辨證論治，而不僅僅局限于病，故在將來的臨床研究中，需著重于2型糖尿病的證型，研究白虎加人參湯對于何種證型更加有效。

白虎加人參湯在臨床研究中的干預(yù)療程可分為短療程與長療程。臨床研究顯示，短療程與長療程的干預(yù)均可改善2型糖尿病患者的臨床癥狀與血糖水平，但并未說明哪種療程的干預(yù)效果更好[7,8]。本Meta分析結(jié)果顯示，兩種療程均有良好的治療效果，且治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可能短療程的干預(yù)已經(jīng)產(chǎn)生最佳治療效果，故在將來的研究中，可繼續(xù)縮短干預(yù)療程，分析不同療程之間的治療效果。

藥物的安全性是藥物在臨床應(yīng)用中密切關(guān)注的問題。本研究所納入的文獻(xiàn)中，2篇報告未見不良反應(yīng)及不良事件[2,14]，其余未提及白虎加人參湯在治療過程中是否產(chǎn)生不良反應(yīng)。故其安全性尚未肯定。在以后的臨床研究中，需要注重對白虎加人參湯安全性的研究。無論是否產(chǎn)生不良反應(yīng)，建議均需報告。

本Meta分析存在一定的局限性。①漏斗圖的不對稱提示存在發(fā)表偏倚，可能會夸大干預(yù)效應(yīng)。②部分文獻(xiàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)分配方法，可能在方法學(xué)上存在一定缺陷。③臨床試驗沒有注冊。未進(jìn)行注冊的臨床試驗，可能選擇性地報告陽性結(jié)果，忽略陰性結(jié)果，從而夸大治療效果。

4 結(jié)論

白虎加人參湯可有效改善2型糖尿病患者臨床癥狀，降低血糖，且對氣陰兩虛型糖尿病的降糖效果優(yōu)于火熱熾盛型。未來臨床研究中，需注重糖尿病的中醫(yī)證型，研究白虎加人參湯對不同證型糖尿病的治療效果。由于白虎加人參湯的臨床安全性研究較少，尚不能肯定其安全性，故未來臨床試驗仍需注重其安全性研究。