MTHFR C677T 聯(lián)合CYP2C19 基因檢測在紫杉醇釋放冠脈球囊導管術(shù)后應(yīng)用

王 碩 ，茹 琪 ，張曉嬋 ，楊志瑜 ，王 樂 ，李 柳

（1）石家莊市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 石家莊 050031;2）河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 石家莊 050011）

隨著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展，臨床醫(yī)療逐漸步入“基因時代”，很多疾病的發(fā)生發(fā)展與基因密切相關(guān)[1]，MTHFR C677T 基因是近年來的研究熱點之一，MTHFR C677T T/T 基因型患者在腦卒中、冠心病中均較C/T、C/C 基因型有更高的發(fā)病率[2]，且T/T 基因型患者PCI 術(shù)后預后不佳，需要著重臨床干預[3-5]。另外，人們還認識到，因基因變異，服藥后的反應(yīng)會有差異，針對基因個體化用藥已經(jīng)成為目前臨床上趨勢，譬如臨床上冠心病患者常用藥物氯吡格雷，因CYP2C19 基因變異[6]，對藥物代謝速度不同，在臨床上表現(xiàn)為超快代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型4 種患者[7-8]，針對這4 種患者，臨床用藥應(yīng)有差異。隨著藥物球囊在冠心病介入治療患者中的應(yīng)用越來越多，針對藥物球囊術(shù)后患者的治療成為臨床上亟待解決的問題[9-11]。本研究選擇行藥物球囊術(shù)的患者，將2 種基因檢測結(jié)合起來，針對不同個體的基因型差異，精準用藥，隨訪術(shù)后360 d 內(nèi)發(fā)生 MACE 事件、重要臟器并發(fā)癥以及藥物不良反應(yīng)的情況，為臨床上藥物球囊術(shù)后治療提供新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選 擇2019 年1 月1 日 至2019 年12 月31 日在河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院和石家莊市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院行冠脈造影術(shù)（coronary angiography，CA）及紫杉醇釋放冠脈球囊導管術(shù)的300 名患者。

入選標準：同意入組本研究，符合臨床診斷為冠心病的患者（遵照人衛(wèi)出版社第8 版內(nèi)科學中冠心病的診斷[12]）并行冠脈造影及藥物球囊擴張術(shù)的患者。

排除標準：（1）無法配合進行術(shù)后360 d 隨訪的患者；（2）診斷為急性心肌梗死的患者；（3）既往冠脈支架或者冠脈搭橋術(shù)的患者；（4）伴有嚴重的心力衰竭、腎衰竭、肝硬化的患者；（5）處于腫瘤、風濕免疫疾病、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病終末期患者；（6）本單位倫理委員會認為不適宜入選的患者。

1.2 研究方法

按照住院號單雙號隨機分為對照組及實驗組。其中單號設(shè)定為對照組，共147 例，年齡42～68 歲，平均（55.74±9.39）歲，按照常規(guī)服藥方案治療；雙號設(shè)定為實驗組，共153 例，年齡39～71 歲，平均（54.94±9.57）歲。2 組有可比性。對患者進行MTHFR C677T、CYP2C19 基因檢測，根據(jù)基因檢測結(jié)果進行有針對性藥物干預。本研究手術(shù)中應(yīng)用藥物涂層球囊為紫杉醇釋放冠脈球囊導管，商品名：SeQuent Please，德國BRAUN公司生產(chǎn)。

1.3 CA 術(shù)前管理

對照組患者按照藥物球囊手術(shù)常規(guī)進行檢查，實驗組患者完善MTHFR C677T、CYP2C19 基因檢測。按照藥物球囊術(shù)前常規(guī)[13-14]給予雙聯(lián)抗血小板治療3 個月后改為單聯(lián)抗血小板治療長期維持，然后依據(jù)患者情況給予降壓、降糖、調(diào)脂、抗凝、改善心肌重構(gòu)的治療。

1.4 手術(shù)過程

由固定的2 位心內(nèi)科主任醫(yī)師對患者的冠脈造影結(jié)果進行SYNTAX II 評分并進行CRUSADE出血風險評分。藥物球囊手術(shù)操作由2 個醫(yī)院的固定1 名心內(nèi)科主任醫(yī)師完成。術(shù)中根據(jù)CRUSADE 出血風險評分量表，對中低風險患者使用普通肝素抗凝，對高風險患者使用比伐蘆定抗凝，藥物球囊應(yīng)用前對病變充分預擴張，術(shù)中擴張藥物球囊為標準壓力持續(xù)60 s[15]，藥物球囊手術(shù)失敗患者自動退出本研究。

1.5 藥物球囊術(shù)后管理

對照組術(shù)后用藥為氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)）75 mg，1 次/d 維持3 個月+阿司匹林腸溶片（美國阿斯利康公司）100 mg，1 次/d 維持長期服用，其余藥物依據(jù)病情服用。

實驗組用藥方案為：MTHFR C677T 基因分型，針對T/T 基因型患者加用馬來酸依那普利葉酸片[16-18]（深圳奧薩制藥有限公司，該藥為單片復方制劑，其中含有馬來酸依那普利片 10 mg、葉酸片0.8 mg）10.8 mg，1 次/d，C/C、C/T 基因型患者按照常規(guī)服藥。CYP2C19 基因分型[19]，針對超快代謝型患者減少氯吡格雷劑量為50 mg，1 次/d，快代謝型患者應(yīng)用氯吡格雷劑量為75 mg，1 次/d，中間代謝型患者應(yīng)用氯吡格雷150 mg，1 次/d，1 個月后改為75 mg 1/日[6]，慢代謝型患者直接口服替格瑞洛片（美國阿斯利康公司）90 mg，2 次/d[20]，見表1。

表1 實驗組用藥方案Tab.1 Treatment plan of experimental group

1.6 觀察指標

2 組患者術(shù)后360 d 的 MACE 事件發(fā)生率、重要臟器并發(fā)癥以及藥物不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用用SPSSV17.0 軟件處理處理所有數(shù)據(jù)，計量資料用（均值±標準差）表示，用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，用卡方檢驗。P＜ 0.05（雙側(cè)）為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般情況

2 組患者臨床特征（表2）、基因分布情況（表3）、入院合并用藥情況（表4）、冠脈SYNTAX II 評分、CRUSADE 出血風險評分及藥物球囊治療情況、平均球囊直徑及長度（表5）2 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），有可比性。

表2 2 組組患者的臨床特征（）Tab.2 Clinical features of patients in two groups（）

表2 2 組組患者的臨床特征（）Tab.2 Clinical features of patients in two groups（）

表3 2 組患者基因分布情況[n（%）]Tab.3 Genotype distribution of patients in two groups [n（%）]

表4 2 組患者的合并用藥情況[n（%）]Tab.4 Combined medication features of patients in two groups [n（%）]

表5 2 組患者的冠脈SYNTAX II 評分、CRUSADE 出血風險評分及手術(shù)情況（）Tab.5 SYNTAX II score,CRUSADE score and operation condition of patients in two groups（）

表5 2 組患者的冠脈SYNTAX II 評分、CRUSADE 出血風險評分及手術(shù)情況（）Tab.5 SYNTAX II score,CRUSADE score and operation condition of patients in two groups（）

2.2 2 組患者術(shù)后360 d 的 MACE 事件發(fā)生率情況

實驗組術(shù)后360 d 的 MACE 事件發(fā)生率顯著低于對照組（P＜ 0.05），見表6。

表6 術(shù)后360 d MACE[n（%）]Tab.6 MACE within 360 days after operation [n（%）]

2.3 2 組患者術(shù)后360 d 的重要臟器并發(fā)癥情況

實驗組術(shù)后360 d 的 重要臟器并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組（P＜ 0.05），見表7。

表7 術(shù)后360 d 重要臟器并發(fā)癥[n（%）]Tab.7 Important organ complications within 360 days after operation [n（%）]

2.4 2 組患者術(shù)后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率

2 組患者術(shù)后藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表8。

表8 藥物不良反應(yīng)情況[n（%）]Tab.8 Adverse drug reactions [n（%）]

3 討論

甲硫氨酸-葉酸代謝循環(huán)會產(chǎn)生，這個途徑發(fā)生異常會導致體內(nèi)Hcy 蓄積，MTHFR 是參與甲硫氨酸-葉酸代謝的重要催化酶，MTHFR 催化活性的下降會造成Hcy 水平升高。MTHFR 基因在多個位點存在多態(tài)性，其中常見的基因變異位點是 C677T 等位基因C→T 發(fā)生突變，會導致其產(chǎn)物蛋白子分子第223 位的丙氨酸→纈氨酸，從而改變催化活性[21]。在突變的C/T、T/T 兩種類型中，其中 T/T 型活性最差[22]，T/T 型往往較C/C、C/T 型有更高的Hcy 濃度，而高濃度的Hcy 損害血管內(nèi)皮細胞，認為是冠心病的重要致病因素[23]，MTHFR C677 T/T 基因型是冠心病與腦卒中的獨立危險因素[17]，推薦服用含有0.8 mg 葉酸的固定復方制劑以預防腦卒中[24]。故本研究在MTHFR C677 T/T 型患者中選擇應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片作為實驗藥品，該藥品在減少腦卒中及心血管事件上有眾多臨床循證證據(jù)[18]。

藥物球囊是將紫杉醇藥物涂層覆蓋著球囊外壁，通過球囊擴張緊密接觸血管內(nèi)膜，從而將抗增殖藥物紫杉醇涂抹至血管內(nèi)膜，達到抑制血管內(nèi)膜增生效果[25]，術(shù)后需要1～3 個月雙聯(lián)抗血小板治療[26]，臨床用藥上往往選擇阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/d+氯吡格雷片75 mg，1 次/d 這對“黃金搭檔”，但仍有 5%～40%的患者術(shù)后會發(fā)生MACE 事件[27]，這是因為氯吡格雷是前體藥物，需要 CYP2C19 酶水解代謝才能起效[28]，CYP2C19 基因具有多態(tài)性，最常見突變位點就是CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17[29]，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3 導致CYP2C19 酶活性降低或者喪失，CYP2C19*17 導致CYP2C19 酶活性增強[30]。根據(jù)基因分型個體化服藥[31]，方能收到最好的臨床療效，減少MACE 事件。

本研究在應(yīng)用紫杉醇釋放冠脈球囊導管術(shù)的患者中，隨機按照住院號單雙號分為對照組及實驗組，對照組按照常規(guī)服藥方案治療；實驗組對患者進行MTHFR C677T、CYP2C19 基因檢測，根據(jù)基因檢測結(jié)果進行有針對性藥物干預。2 組患者的臨床特征包括入院合并用藥情況、基因分布情況、冠脈SYNTAX II 評分、CRUSADE 出血風險評分及藥物球囊治療情況、平均球囊直徑及長度2 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），臨床基線一致，有可比性，實驗結(jié)果可信度強。實驗組術(shù)后360 d 的 MACE 事件發(fā)生率及重要臟器并發(fā)癥顯著低于對照組（P＜ 0.05），但是藥物不良反應(yīng)發(fā)生率情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），顯示出MTHFR C677T、CYP2C19 基因檢測的優(yōu)勢。

綜上所述，MTHFR C677T、CYP2C19 基因檢測在應(yīng)用紫杉醇釋放冠脈球囊導管術(shù)的患者中應(yīng)用可以減少術(shù)后 MACE 事件及重要臟器并發(fā)癥發(fā)生率，且不增加藥物不良反應(yīng)，可做為行紫杉醇釋放冠脈球囊導管術(shù)患者的重要選擇。