基于影像組學和機器學習的腦膜瘤病理等級分類研究

徐晨光，宋文雄，丁飛雨，陳玖，劉永，劉文，鄒元杰

腦膜瘤是顱內好發的良性腫瘤，起源于蛛網膜層的上皮性腦膜瘤約占所有原發性顱內腫瘤的30%，非惡性原發性顱內腫瘤的50%以上[1]。在大多數情況下，腦膜瘤生長緩慢，組織學上表現為良性行為的低級別腦膜瘤(WHO Ⅰ級)，但約10%～20%的腦膜瘤被認為是具有侵襲性生物學行為的高級別腦膜瘤(WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級)[2-3]。

腦膜瘤的治療和預后與手術切除程度及組織學級別密切相關[4]。腦膜瘤病理分級的術前預測有助于治療計劃和手術切除策略制定。根據歐洲神經腫瘤學會最近發布的指南[2]，對于偶然發現的無癥狀腦膜瘤，建議定期隨訪，無需手術治療；在這些病例中，組織學驗證不是強制性的，尋找無創評估腫瘤病理分級的方法在臨床中顯得尤為重要。神經影像中MRI是顱內腦膜瘤檢測和評估的重要的無創檢測技術，既往研究表明，術前MRI影像特征包括腫瘤增強的T1圖像的異質性、不規則的腫瘤形狀和瘤周腦水腫可用于評價腦膜瘤的分級和組織病理學特征[5-6]。近年來，隨著影像組學發展，其已被更多地應用于預測腦腫瘤的病理等級和臨床預后[7-8]。通過提取MRI中灰度模式、像素相互關系和光譜特征等定量特征，利用這些特征構建機器學習模型進而鑒別腫瘤等級[9]。研究表明，影像組學分析可以更靈敏、準確地對腦膜瘤圖像進行定量統計描述，協助進行腦膜瘤術前分級[10]。

影像組學是一門誕生于2012年的多學科交叉技術，影像組學存在的意義在于，鑒于腫瘤的異質性，常規的穿刺活檢技術由于組織取樣的限制，僅能表征局部的腫瘤信息；然而放射影像則可以表征整個腫瘤，同時具備無創便捷地觀測腫瘤不同生長階段的能力。影像組學方法將精準的定量分析技術引入到影像診斷領域，使影像診斷方法從定性變為定量，也為輔助甚至代替有創診斷帶來可能。研究者已將影像組學分析廣泛地運用于胃癌、肝癌、甲狀腺癌等腫瘤的研究[11-13]，發現影像組學技術可以辨別肉眼無法識別的紋理等特征，從而對疾病進行診斷和預后研究。現階段針對腦膜瘤病理分級的影像組學研究相對較少，并且這些研究[14-16]所取得的成果有限。在診斷準確性、實用性等方面有很大發展空間。本研究選用五種機器學習算法，在驗證組中取得了更高的曲線下面積值(area under curve，AUC)，并且在訓練組和驗證組中預測準確性等指標波動不大，具有良好的穩定性。本研究旨在評估影像組學分析方法在術前預測腦膜瘤病理分級中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經納入和排除標準選擇后剩余227例腦膜瘤患者，WHO Ⅰ級157例，WHO Ⅱ級70例。納入標準：(1)術后病理確診為腦膜瘤；(2)患者接受手術治療前10 d內行頭部MRI平掃及增強檢查；(3)臨床資料完整。排除標準為:(1)MRI質量不佳，例如有運動偽影;(2)患者在接受手術治療前行腫瘤栓塞或放化療;(3)磁共振數據不完整或者無法進行預處理。

1.2 MRI參數及影像特征 所有MRI數據均使用西門子3.0 T 8通道頭線圈掃描儀進行。術前MRI方案包括T2加權TR/TE 3 500/10 ms，視野255 mm，層厚6 mm，矩陣，384×384；增強T1WI TR/TE 250/2.8 ms，視野255 mm，層厚6 mm;矩陣，384×384圖像。增強掃描采用高壓注射釓噴酸葡胺Gd-DT-PA造影劑0.2 mmol/kg,2.0 mL/s速率，注射后加入15～20 mL生理鹽水，之后行頭部軸位、冠狀位、矢狀位 T1WI掃描。

獲取MRI圖像特征，包括腫瘤位置(凸面、顱底、鐮旁、其他位置)、腫瘤強化異質性(均勻、不均勻)、腫瘤形狀(規則、不規則)、瘤腦界面(清晰、不清晰)。術前常規MRI圖像處理分析由2名影像科醫生完成(高年資和技術職稱影像科醫生復核結果)。

1.3 方法

1.3.1 圖像預處理 使用基于Pythonv3.9.2(http://www.python.org)實現的開源Simple ITK模塊，對每個序列圖像進行N4偏置場校正，以校正磁場強度的不均勻性。

1.3.2 腫瘤分割 將T1WI增強和T2WI圖像以DICOM格式導入ITK-SNAPv3.8.0(http://www.itksnap.org)軟件手動描繪腫瘤的ROI。分別在軸位、冠狀位和矢狀位T1C和軸位T2WI序列上勾畫ROI，在T2WI序列上勾畫ROI包括瘤周水腫和腫瘤。累計每個切片的體積生成ROI總體積。將T2WI序列上的包含瘤周水腫和腫瘤的總體積減去軸位T1C序列上的腫瘤ROI體積，計算出瘤周水腫體積[17]。

1.3.3 影像組學特征提取 使用開源python包Pyradiomics1.18.1(http://www.radiomics.io/pyradiomics.html)[18]提取進行影像組學特征，從每個MRI序列中提取1 502個特征。

1.3.4 影像組學特征篩選 篩選前采用Z-score歸一化以減少在使用機器學習模型進行分類前異常值和噪聲的影響。采用LASSO回歸和10折交叉驗證篩選T2WI軸位和T1C軸位、冠狀、矢狀位影像組學特征數據。使用皮爾遜相關系數計算篩選后影像組學特征參數的冗余度并繪制相關系數的熱圖。隨機保留相關系數絕對值大于0.8的兩個特征中的一個以避免共線性。

1.3.5 模型構建和機器學習算法比較 將患者按腦膜瘤級別分層隨機抽取，分為訓練組(158例)和驗證組(69例)。采用隨機森林(random forest，RF)、邏輯回歸(logistic regression,LR)、高斯樸素貝葉斯(Gaussian NB)、支持向量分類器(support vector classifier，SVC)和K鄰近算法(K-nearest neighbor，KNN)五種機器學習算法在訓練組中建立模型。每一種算法依據納入變量不同構建三類模型，分別為：(1)依賴于影像組學特征的模型(T2WI序列所有特征和增強T1WI每個軸位特征分別獨自構建模型)；(2)臨床特征(包含影像學特征)的模型；(3)包含所有影像組學特征和臨床特征的綜合模型。對上述模型，在訓練組中采用網格搜索的方法確定機器學習算法最佳參數。在驗證組中驗證模型預測性能，評價指標包括AUC，精確度(accuracy，ACC)，F1值(F1-Score)，靈敏性(sensitivity，SEN)和特異性(specificity，SPE)，以AUC為主要判斷指標。本研究隨機分組3次以使結果穩健，將3次計算的評價指標結果取均值展示。

2 結 果

2.1 臨床和影像學特征在腦膜瘤級別的組間差異低級別組中Ki-67(%)為(4.55±2.033)；高級別組中Ki-67(%)為(9.6±7.817)。統計分析后得出高級別腦膜瘤與S100、腫瘤增強異質性(P=0.017,0.021)、Ki-67(%)、軸位體積、冠狀位體積、矢狀位體積、腫瘤體積、瘤周水腫體積、軸位直徑、冠狀位直徑、矢狀位直徑、腫瘤直徑、腫瘤形狀和瘤腦界面清晰度顯著相關(均P<0.001)。低級別和高級別腦膜瘤患者在年齡、性別、孕激素受體和腫瘤位置方面均無統計學差異(P值分別為0.708,0.206,0.539和0.956)。患者的臨床和影像學特征統計結果見表1。

表1 不同病理級別腦膜瘤的臨床特點

2.2 特征篩選結果 采用LASSO回歸和10折交叉驗證對T2WI軸位和T1C軸位、冠狀、矢狀位特征進行降維，最終分別篩選出15、20、16、10個具有非零系數的影像組學特征。將表1中P<0.05的臨床特征與這些影像組學特征共同使用皮爾遜相關系數的方法計算特征參數之間的冗余度,并比較臨床特征與影像組學特征之間的相關性；繪制相關系數熱圖。最終T2WI軸位、T1C軸位、冠狀、矢狀位分別保留特征14、17、8和6個。見表1。剩余臨床特征5個，分別為瘤周水腫體積、腫瘤直徑、腫瘤增強異質性、腫瘤形狀和瘤腦界面清晰度。

2.3 預測模型性能比較 本研究比較了五種分類算法，基于同樣特征的情況下，發現在訓練組中RF算法具有最好的預測性能，每種模型的AUC值均接近0.990，而在驗證組AUC有較大幅度下降，僅在綜合模型中表現出優異的性能，AUC為0.931。驗證組中LR算法性能最好。通過對5種算法的綜合評價，發現基于LR算法的模型不僅在訓練組中具有較高的AUC值，而且在驗證組中同樣較高，特別是在融合了所有特征的綜合模型中其AUC值在驗證組相較于訓練組沒有明顯下降，分別為0.988和0.959；本研究建立的腦膜瘤機器學習分類模型，分別是依賴于影像組學特征的模型、臨床和影像學特征的模型，以及包含所有特征的綜合模型。相比之下，綜合模型的表現最佳，在所有的算法運行下均獲得了高于其他模型的AUC值，是唯一在驗證集上依賴各類算法獲得的AUC值均大于0.9的模型。綜上，基于LR算法的綜合模型是最佳的腦膜瘤等級預測模型，其在訓練組AUC=0.988，95%CI：0.952～0.996；在驗證組中AUC=0.959，95%CI：0.878～1.000。各模型結果見表2-6。各模型的ROC曲線見圖1。

表2 RF模型評價指標

表3 LR模型評價指標

表4 高斯NB模型評價指標

表5 SVC模型評價指標

表6 KNN模型評價指標

A：綜合模型在驗證組中基于五種機器學習算法的ROC曲線； B：綜合模型在實驗組中基于五種機器學習算法的ROC曲線，藍色曲線表示RF模型，橙色曲線表示LR模型，綠色曲線表示支持向量機模型，紅色曲線表示最小近鄰算法模型，紫色曲線表示高斯樸素貝葉斯算法模型；橫坐標表示假陽性率，縱坐標表示真陽性率，由于篇幅限制僅展示綜合模型的ROC曲線

3 討 論

影像組學技術為本研究提供了可靠的術前無創診斷方法。經過影像數據標準化、ROI勾畫、影像組學特征提取、模型建立與驗證等步驟將磁共振影像中肉眼無法辨別的高通量信息轉化為定量數據，利用五種機器學習算法構建腦膜瘤病理等級分類模型，對比模型AUC值發現基于LR算法的綜合模型能有效評估腦膜瘤病理特征，通過訓練組和驗證組的分析處理，沒有出現過擬合的現象，表明該模型具有較強泛化能力。

常規MRI影像可經驗性預測腦膜瘤病理分級，但偏差過大，影像組學的發展提高了其預測準確性。利用MRI影像特征和腫瘤最大直徑等臨床特征等要素組成的模型，無論基于何種機器學習算法，其鑒別腦膜瘤病理等級的準確性和AUC值均顯著低于基于影像組學特征的模型。這表明影像組學方法具有相比以往的肉眼鑒別腦膜瘤MRI影像特征進行術前腦膜瘤病理等級的鑒別具有更大的優勢，能有效提升術前腦膜瘤病理等級的鑒別能力。影像組學相較于既往臨床醫生根據經驗判斷的準確性提升，在一項關于腦膜瘤侵襲性預測的研究中也得到了證實[19]。

本研究發現通過LASSO篩選后的影像組學特征主要是小波特征，其中灰度共生矩陣和灰度大小區域矩陣的LASSO系數最大。灰度共生矩陣是涉及像素距離和角度的矩陣函數，它通過計算圖像中一定距離和一定方向的兩點灰度之間的相關性，來反映圖像在方向、間隔、變化幅度及快慢上的綜合信息，包含了兩個熵特征，熵值越大，表明腫瘤組織的局部差異越大。游程矩陣主要反映紋理的粗糙度和方向性，長筆畫主導值越小，說明圖像的紋理越粗糙。同時，灰度大小區域矩陣有效地描述了紋理的均勻性。這些高階特征能更有效地反映不同級別腦膜瘤病變的空間差異[20-22]。

本研究注意到T1C在軸位圖像上篩選的特征多于其在冠狀位和矢狀位篩選的特征，但模型的AUC值和準確度卻低于后者。這表明模型的準確性不隨特征數量增多而提高，構建模型需選擇代表性特征以簡化模型并提高準確性。有學者提出，相比T2WI，利用T1C數據構建的模型效能更高[23]。因為在增強T1WI序列中腦膜瘤的血供明顯增強使腫瘤邊界顯示更清晰更利于精確勾畫ROI以提取完整的腫瘤影像組學特征，從而提高模型性能。但他們僅使用增強T1WI的單一軸位數據而未比較各軸位數據之間的差異。我們使用T1C各軸位數據構建模型發現，基于軸位數據構建的模型的AUC值和準確率遠低于基于冠狀位和矢狀位構建的模型。這可能由本研究的MRI影像層厚較大而無法完整描繪腫瘤特征所致。

腦膜瘤屬大腦實質外腫瘤，一般存在于靠近顱骨的位置。由于層厚較大，若腫瘤較小，則無法被掃描或掃描層數過少，導致很多特征丟失。特別是在軸位，那些在顱底和大腦凸面的腫瘤更容易受顱骨影響。由此我們建議對于擁有各軸位的MRI數據，可首選冠狀位和矢狀位的影像數據用于研究以避免丟失特征，提高模型性能。

Han等人[20]發現基于單T1WI序列的模型優于多序列構建的模型，因為雖然多序列模型包含更多信息，但樣本量較小而提取的特征數量較多會增加過度擬合的風險。然而大部分研究的結論與之相悖，認為多序列模型的預測性能更高。如Hu等人[9]利用常規MRI+ADC+SWI序列構建的腦膜瘤等級預測模型使用RF算法所得AUC值為0.84，而僅依賴單序列的模型AUC值均小于0.8，與另一些研究結果類似[21,22]，表明結合不同MRI參數的影像組學特征可顯著提高對腦膜瘤分級的分類能力。本研究發現與此一致，即多參數綜合模型，相比單序列模型，在五種機器學習算法中均表現出更優性能，特別是在綜合-LR模型中，其特異性為0.93、敏感性為0.9、準確性0.93、F1值為0.9，明顯優于其他模型。這可能是由于多序列模型比單序列模型包含更多的影像組學特征，包括腫瘤細胞數量、血管密度、代謝活性和退行性變化等區域差異的相關信息[26]。相較于單序列模型，多序列模型包含更多的影像組學特征，包括腫瘤細胞數量、血管密度、代謝活性和退行性變化等區域差異的相關信息[25]。本研究得出了類似的結論，組建的多參數綜合模型，相較單序列模型，在所有的五種機器學習算法中均表現了優異的性能，特別是在綜合-LR模型中，在驗證組中特異性為0.93、敏感性為0.9、準確性0.93、F1值為0.9，明顯優于其他模型。相較于其他機器學習算法，LR在進行腦膜瘤病理等級分類時獲得了更高的敏感性，表明運用LR算法可以減少分類模型的漏診率，提高了高級別腦膜瘤的檢出率，這對于實際的臨床應用很有意義。相較于其他機器學習算法，使用LR對腦膜瘤病理等級分類具有更高敏感性，表明運用LR算法可降低分類模型的漏診率，提高高級別腦膜瘤的檢出率，這對實際臨床應用意義深遠。

綜上所述，本研究通過機器學習的方法對常規MRI圖像進行影像組學定量分析，探討了術前鑒別腦膜瘤病理等級的可行性。驗證隊列的結果表明，基于常規MRI序列的影像組學特征模型在術前鑒別腦膜的病理等級時已具有較好的效能表現。而整合了所有特征構建的綜合模型，預測效能有了進一步的提升。LR算法對于腦膜瘤病理等級分類的影像組學研究具有很高的應用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。