創傷性顱腦損傷并發抗利尿激素分泌不當綜合征與腦耗鹽綜合征的相關危險因素分析

董文勝，施輝，王進進，尹鵬，周輝，樊擁軍，朱賢龍，邵世珂，張建華

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是一種由外力引起的腦功能損傷或腦組織病理改變的常見損傷[1]。全球范圍內，發生率約為3%，病死率為25%[2]。低鈉血癥是TBI的嚴重并發癥之一，多為抗利尿激素分泌不當綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH)與腦耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrome,CSWS)兩種類型[3]。這兩種類型的低鈉血癥易導致TBI患者神經元細胞水中毒，加重神經功能癥狀，使患者的致殘率和病死率升高[4]。現有文獻主要研究低鈉血癥的發生機制、診斷和治療，而對于SIADH和CSWS的高危因素及其差異性未見報道[5]。SIADH與CSWS因在實驗室指標及臨床表現方面有相似性，使兩者的診斷更具挑戰性[6]。然而，這兩種疾病的治療方案有很大的不同，不適當的治療可能嚴重影響患者的預后，增加死亡率[7]。本研究回顧性分析了2015年1月1日—2020年1月1日連云港市第一人民醫院和連云港市第二人民醫院神經外科收治的1 015例TBI患者的臨床資料，旨在找出引起TBI患者發生SIADH與CSWS的相關危險因素，幫助早期診斷和改善創傷性顱腦損傷發生低鈉血癥患者的臨床癥狀，尤其可以為缺乏實驗室檢查條件而收治TBI患者的基層醫院神經外科醫生提供診斷和鑒別的指導，以期更好地改善此類患者的預后。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了1 015例TBI患者，剔除681例不符合納入標準的病例后，共納入334例TBI發生低鈉血癥的患者，其中男238例，女96例；年齡18～65歲，平均年齡(47.8±13.1)歲；鈉攝入不足23例，利尿劑過度使用16例，SIADH 135例，CSWS 160例。納入標準：(1)所有病例都有外傷性顱腦損傷，血流動力學狀況穩定且24 h內入院；(2) GCS評分≤13分；(3)年齡18～66歲(18歲以下者腦垂體功能發育尚未完善，年齡較高者腦垂體功能及腎功能狀態較差[8])；(4)入院14 d內血鈉<135 mmol/L。排除標準：(1)孕婦；(2)排除可能影響血清電解質的疾病(如高血壓病史、慢性腎臟疾病、心臟病史、糖尿病等其他內分泌病史)；(3)合并其他部位的損傷(如骨折、胸部損傷、泌尿系統損傷、腹部臟器損傷等)。本研究經醫院倫理委員會批準(批號2020-041)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 SIADH與CSWS的診斷

1.2.1 SIADH診斷標準[9](1)血鈉<130 mmol/L；(2)血漿滲透壓 <270 mmol/L，尿液滲透壓>血漿滲透壓，尿鈉水平>30 mmol/L，無心功能、肝功能、腎功能、腎上腺功能、甲狀腺功能異常；(3)臨床上無血壓下降、皮膚水腫或腹水、脫水等血容量減少征象。

1.2.2 CSWS診斷標準[10](1)通過補鈉或補給正常情況下出現血鈉<130 mmol/L；(2)低血容量<70 mL/kg體重；(3)尿量>1 800 mL/d；(4)尿鈉>80 mmol/d；(5)血漿心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)增高；(6)肝腎功能、甲狀腺和腎上腺功能正常；(7)全身脫水表現(血壓下降、皮膚干燥、眼窩下陷等)。

1.3 資料收集 根據CT或MRI檢查結果，確定顱腦損傷類型及部位，據格拉斯哥昏迷評分(glasgow comascale,GCS)測定顱腦損傷程度[11]，3～8分為重度TBI，9～13分為中度TBI，13～15分為輕度TBI。住院期間(入院時或入院后3～4 d)的血液電解質、24 h尿鈉、尿量、血滲透壓、尿滲透壓和血漿ANP等。低鈉血癥分為輕度(血清鈉130～134 mmol/L)、中度(血清鈉121～129 mmol/L)、重度(血清鈉≤120 mmol/L)[12]。

1.4 觀察指標 性別、年齡、GCS評分、手術、額部、顳部、枕部、彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI)、其他部位(小腦、頂部、多發部位)腦挫傷、急性硬膜外血腫、急性硬膜下血腫、腦內血腫、創傷性蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)、顱底骨折等。

2 結 果

2.1 不同原因的低鈉血癥發生率 對于TBI患者，引起低鈉血癥的主要原因多在于中重度TBI患者常有意識障礙，不能用言語表達“渴感”，進食減少或不能進食等導致鈉攝入不足，另一方面為降低顱內壓長期使用利尿劑如乙酰唑胺、氫氯噻嗪、利尿酸鈉和呋塞米等致使鈉喪失過多而造成營養性低血鈉。營養性低鈉血癥不伴有明顯的低血漿滲透壓、尿鈉排泄減少、尿滲透壓不高等特點。這與CSWS和SIADH明顯不同。結果顯示，低鈉血癥334例(32.91%)，其中鈉攝入不足23例(6.89%)，利尿劑過度使用16例(4.79%)，SIADH 135例(40.42%)，CSWS 160例(47.90%)。

2.2 臨床一般情況單因素分析 兩組在年齡、性別兩方面差異無統計學意義(P>0.05)；GCS≤8分、手術是CSWS發生的危險因素，有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 SIADH與CSWS患者臨床一般情況資料比較

2.3 不同損傷部位單因素分析 額部損傷是SIADH的危險因素，枕部損傷是CSWS的危險因素，顳部損傷和彌漫性軸索損傷是兩者共同的危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同損傷部位與SIADH與CSWS之間的關系

2.4 不同損傷類型單因素分析 腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的危險因素；SAH、急性硬膜下出血是CSWS的危險因素；DAI、顱底骨折是兩者共同的危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同損傷類型與SIADH與CSWS之間的關系

2.5 SIADH與CSWS的多因素Logistic回歸分析 腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的獨立危險因素；GCS≤8分、急性硬膜下出血、手術、SAH是CSWS的獨立危險因素。顳部損傷、DAI、顱底骨折是兩者共同的獨立危險因素。額部損傷、枕部損傷多因素Logistic回歸分析顯示(P>0.05)無統計學意義。見表4、表5。

表4 SIADH不同影響因素的Logistic回歸分析結果

表5 CSWS不同影響因素的Logistic回歸分析結果表

3 討 論

SIADH及CSWS是TBI患者發生低鈉血癥的兩種常見類型，而目前關于TBI引發SIADH與CSWS的臨床相關危險因素尚不明確，臨床工作中很難做到對兩者高風險患者的早期預測及預防[13]。因此，研究SIADH與CSWS的相關危險因素對TBI患者預后和治療具有較為重要的臨床價值。

本研究結果顯示，1 015例TBI患者中，有334例發生低鈉血癥，總發生率為32.91%，這與多數文獻報道的低鈉血癥的發生率(33%)相符[14]，符合TBI患者低鈉血癥的自然發病率。TBI合并低鈉血癥患者中SIADH的發生率為40.42%，CSWS的發生率為47.90%，CSWS的發生率高于SIADH，這與Wu等[15]的研究結果相一致。

Cui等[16]在對SIADH和CSWS在不同類型神經系統疾病中的發病率和臨床特點的研究中指出腦挫傷引起SIADH的幾率高于CSWS。Hoai等[17]在一項腦外傷后出現CSWS和腦鈉肽升高的病例分析中指出，CSWS通常發生在嚴重腦損傷或手術后。Tenny等[18]研究中表示SAH是引起CSWS的主要原因之一。Panigrahi等[19]在對不同類型腦外傷后電解質，特別是血清鈉水平的變化研究中提到，DAI、顱底骨折是創傷性顱腦損傷后發生低鈉血癥的危險因素。本研究結果中，腦挫傷是SIADH的獨立危險因素；GCS≤8分、手術、SAH是發生CSWS的獨立危險因素；DAI、顱底骨折是兩者的共同危險因素。這與現有學者的研究相一致。另外本研究還發現急性硬膜外出血是SIADH的獨立危險因素；急性硬膜下出血是發生CSWS的獨立危險因素；顳部損傷是兩者的共同危險因素，這些結果既往未有報道。

目前關于TBI患者發生SIADH與CSWS的可能機制為，腦挫傷后局部腦組織血流障礙、缺血缺氧和細胞代謝異常，干擾下丘腦和垂體系統的正常神經內分泌功能，ADH分泌增加，腎小管重吸收增加，發生SIADH[16]。SAH時可導致腦血管痙攣，甚至發生遲發性腦缺血，致腦脊液循環受阻，腦組織腫脹，從而影響下丘腦和垂體血供，使垂體-腎上腺軸紊亂，CSWS隨之產生[20]。DAI是由與高能量頭部創傷相關的加速-減速力造成的，從而產生了剪切力，作用于不同密度和順應性的大腦區域，這種彌散性的損傷會導致嚴重的神經紊亂，引起下丘腦及垂體的直接受損，進而引起垂體-腎上腺軸明顯紊亂，異常釋放ADH、ANP、腦利鈉肽等引起腎調節功能障礙，引起腎小管重吸收鈉從而導致SIADH和CSWS[21]。顱底骨折可導致垂體柄損傷，反饋性刺激下丘腦，也可因腦脊液漏引起腦脊液減少或顱內感染，破壞神經元的內環境，導致下丘腦功能障礙，從而引起SIADH和CSWS[22]。既往研究結果也驗證了這些觀點。

有研究指出CSWS通常發生在嚴重腦損傷或手術后[17]，但具體機制無明確指出。本研究推測其機制可能為，TBI患者手術后引起CSWS可能是由于該類患者多為重型(GCS≤8分)，常伴有不同程度腦水腫或顱內壓增高，臨床多應用高滲性脫水劑，導致血容量減少；另一方面，術中麻醉藥物的使用對中樞神經系統的抑制作用以及術中出現一過性的低血壓可能會導致下丘腦和垂體短暫性的缺血，引起垂體-腎上腺軸紊亂，導致CSWS。以往研究表明[23]，急性硬膜外出血、急性硬膜下出血與低鈉血癥的發生無相關性。而本研究發現急性硬膜外出血是SIADH的獨立危險因素；急性硬膜下出血是CSWS的獨立危險因素。本研究認為，急性硬膜外出血的患者發生SIADH，可能由于納入顱腦損傷的患者為中重度顱腦損傷，其出血原因多為腦膜中動脈損傷所致，出血較兇猛，血腫迅速增大，早期即出現腦壓迫癥狀，中線結構移位，直接或間接地引起下丘腦和垂體功能受損，使ADH異常釋放，引起SIADH；急性硬膜下出血患者多因腦挫裂傷、腦皮質動靜脈出血，血液聚集在硬腦膜與腦皮質之間，病情發展較快，有時硬膜下血腫與腦內血腫相融合，顱內壓急劇增高，數小時內形成腦疝，影響下丘腦和垂體，引起垂體-腎上腺軸明顯紊亂，從而導致CSWS的發生。

本研究中顳部損傷是引起SIADH和CSWS的共同獨立危險因素，而胡嵐等[24]研究中表示顳部損傷與低鈉血癥無相關性，可能是由于本研究中納入標準為中重度顱腦損傷的患者，而該研究中還包含了較多的輕型患者。其可能機制為，顳部損傷由于對沖性腦損傷的緣故較多地出現雙側顳部腦挫傷和(或)出血，早期出現腦壓迫癥狀、造成下丘腦部位受壓，機械性刺激下丘腦滲透壓受體，引起SIADH和CSWS。此外，額部損傷和枕部損傷在本研究單因素分析中與低鈉血癥的發生有相關性，但多因素Logistic回歸分析顯示兩者和SIADH與CSWS的發生無明顯相關性，但該研究中指出額部損傷易引起低鈉血癥，是因為對沖傷的緣故影響下丘腦功能，從而導致低鈉血癥。因此，臨床上應對額部損傷的患者引起重視，具體機制需要多中心及擴大樣本量來進一步證實。

綜上所述，本研究發現，TBI患者不同損傷部位，可引起不同類型的低鈉血癥。額部損傷多引起SIADH，枕部損傷多引起CSWS。腦挫傷、急性硬膜外出血是SIADH的獨立危險因素；GCS≤8分、手術、SAH是CSWS的獨立危險因素。顳部損傷、DAI、顱底骨折是兩者共同的獨立危險因素。對產生SIADH和CSWS差異性危險因素的分析、判斷有易于提高對低鈉血癥類型的預判而予以提前干預和正確的治療，改善患者的預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。