血清NSE水平與高血壓腦出血顱內壓的相關性研究

方曙平，江敦清，吳秀娟，李代江，陳嬌，王天偉，宋熙文

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)是由高血壓病導致腦內血管發生破裂的一類疾病，占急性腦卒中的15%～20%[1]。HICH是神經外科的急危重癥，具有較高的發病率、致殘率及死亡率，嚴重危害人類健康[2]。雖然控制血壓水平可在一定程度上避免HICH的發生，但隨著我國人口老齡化的加劇，不良飲食和不良生活行為增多，高血壓人群不斷增加，導致HICH發病率呈不斷上升的趨勢。雖然影響HICH的預后因素很多，但顱內高壓是影響臨床轉歸較為關鍵的因素。顱內高壓不僅造成神經細胞損傷，病情嚴重者可誘發腦疝甚至導致死亡，因此，HICH的治療核心是控制顱內壓。評價顱高壓的嚴重程度一直是神經外科同行探索的方向，雖然顱內壓探頭置入能直觀地反映顱內壓力，但其為有創操作，并且價格昂貴，臨床迫切地需要通過無創的方法及生化指標來監測顱高壓的嚴重程度。

神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是一種糖酵解途徑中的關鍵酶，特異地存在于神經元和神經內分泌細胞中[3]。當神經細胞損傷時，NSE便從細胞內釋放后進入血液循環，因此從某種程度上血清NSE水平能間接反映神經細胞的損傷程度，且具有較高的敏感性和特異性[4]。有研究發現腦出血患者的NSE水平高于健康體檢者，并且血清NSE濃度與腦損傷程度及預后明顯相關[5]。但目前關于NSE和顱內壓的關系的研究尚少。因此，本研究回顧性分析2017年3月—2019年12月上海市奉賢區奉城醫院收治的83例HICH患者的臨床資料，旨在對血清NSE的水平與腦出血患者顱高壓的程度進行相關性研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入83例HICH患者，其中男66例，女17例；年齡為19～88歲，平均年齡為(61.51±1.57)歲。納入標準：(1)患者有明確高血壓病史并經影像學診斷為HICH患者；(2)年齡>18歲；(3)患者入院后接受顱內壓探頭置入術進行顱內壓監測。排除標準：(1)既往有嚴重精神障礙的患者；(2)合并其他嚴重疾病(嚴重心肺疾病等)的患者；(3)既往有腦外傷、腦腫瘤、腦血管病等病史的患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 HICH患者入院后，行顱內壓探頭置入術。患者全麻后，標記額角穿刺點，將顱內壓探頭于穿刺點置入腦室內，測量顱內壓力。收集患者一般資料，包括年齡，性別，出血量，出血部位等，檢測患者血清NSE，CD3，CD4，CD8，CD56及CD19水平。根據顱內壓數值將顱內壓<15 mmHg設為正常顱內壓組；15～20 mmHg設為輕度顱高壓組；21～40 mmHg設為中度顱高壓組,>40 mmHg設為重度顱高壓組。

1.3 血清NSE水平的檢測 本研究患者入院確診為HICH后，于急診手術前取靜脈血送檢(發病8 h內)，NSE采用電化學發光法檢測，電化學發光儀為羅氏公司COBAS6000，試劑使用羅氏公司配套產品，當日室內質量控制保證結果的有效性。

2 結 果

2.1 不同因素與顱高壓程度的關系 在83例患者中，2例患者(2.4%)為顱內壓正常，23例患者(27.7%)為輕度顱內高壓，54例患者(65.1%)為中度顱內高壓，4(4.8%)例患者為重度顱內高壓。顱內壓范圍為9～58 mmHg，平均值(26.39±8.55)mmHg。由于正常顱內壓組和重度高顱壓組患者數量少，本研究僅對輕度和中度顱高壓組的資料進行相關分析。男性和女性的中度顱高壓率分別為72.1%和62.5%。腦出血部位包括基底節、丘腦、腦葉、腦室及腦干(表1)，其中基底節腦出血占比為65.1%(54/83)，丘腦出血占比為15.7%(13/83)。基底節腦出血患者的中度高顱壓發生率為76.0%，高于丘腦出血患者(61.7%)，但兩組患者的比較并無統計學差異(χ2=1.095，P=0.31)。年齡、性別及出血部位對顱高壓程度的影響無統計學差異(表2，P>0.05)。所有患者的出血量范圍為5～120 mL，正常顱內壓組和重度顱高壓組的出血量分別為(19.00±1.41)mL和(85.00±26.46)mL。輕度高顱壓組出血量為(19.70±5.68)mL，明顯低于中度高顱壓組出血量(52.46±26.07)mL，兩組之間存在明顯的統計學差異(P=0.001)。檢驗出血量呈非正態分布后行Spearman檢驗，結果顯示出血量與顱內壓增高程度(r=0.689，P<0.001)呈正相關，Logistic回歸分析結果顯示，較大出血量與中度顱高壓密切相關(表3)。

表1 HICH患者出血部位特點

2.2 指標的特點 正常顱內壓組和重度顱高壓組的NSE水平分別為(8.68±1.46)ng/mL和(26.34±16.87)ng/mL。輕度高顱壓組血清NSE水平為(9.62±4.89)ng/mL，明顯低于中度高顱壓組[(14.82±10.40)ng/mL，t=-2.97，P=0.004]。 檢驗血清NSE水平呈非正態分布后行Spearman檢驗，結果顯示患者NSE水平與顱內壓增高程度(r=0.33，P=0.003)呈正相關， 即血清NSE水平越高，患者出現重度顱內壓增高的概率越高。二分類Logistic回歸分析結果顯示，血清高NSE水平與中度顱高壓具有相關性(表3)。而CD3，CD4，CD8，CD56及CD19水平在兩組之間無統計學差異(表2)。

表2 不同因素與顱內壓嚴重程度(輕度與中度)的關系

表3 腦出血患者中度顱高壓Logistic回歸分析結果

3 討 論

HICH是神經外科常見的疾病，及時地采取正當的治療方案對患者的預后影響極大，目前對于腦出血患者是否應該手術清除血腫治療主要取決于出血量、患者意識狀態及瞳孔的變化，其中顱內壓的高低是至關重要的因素。總的來講，是否積極采取手術治療主要與患者顱高壓的嚴重程度相關，目前最主要的監測顱內壓力的方法是通過顱內壓探頭的置入來進行實時顱內壓監測，對于顱內壓低于20 mmHg的患者可暫時行保守治療，而對于顱內壓力高于20 mmHg的患者，建議積極手術治療[1,6-7]。這對于有條件行顱內壓探頭置入術的醫療機構來講是很容易實現，但對于條件相對缺乏的醫療機構，顱內壓探頭置入術較難開展，并且費用較高，所以需要通過一種無創簡單的檢查方式來間接揭示HICH患者顱內壓的升高程度，從而采取不同的治療策略，為患者帶來最大的利益。

NSE特異地存在于神經元和神經內分泌細胞中，且含量較高，理化性質相對穩定，不易受外界環境影響。NSE約占大腦皮層烯醇化酶的40%～65%。當腦組織損傷后，神經元細胞的代謝發生變化，激活的磷酸烯醇式丙酮酸能降解血腦屏障基膜中的黏蛋白和纖黏蛋白等，導致神經元細胞膜結構與功能受損，NSE從胞質釋放到細胞間隙和腦脊液中，通過破損的血腦屏障進入血液循環，使血清中NSE含量升高[8]。逢慧君等[5]的研究發現出血性卒中患者發病后24 h內血清NSE水平明顯高于健康體檢人群，且血清NSE濃度與腦損傷程度及預后明顯相關；有研究也發現出血性卒中患者發病后血清中NSE水平升高，NSE水平的變化能間接反映腦損傷的嚴重程度，且高濃度的NSE與患者的預后不良相關[5]。目前，國內外對血清NSE的研究主要集中在評價某些疾病神經細胞損傷程度及預后分析[9]，如腦出血、腦缺血缺氧、顱內感染、中毒、營養不良等，但血清NSE和顱內壓的關系尚不明確。Park等[10]的研究發現，腦外傷患者入院NSE水平要顯著高于入院1周后的NSE水平，并且發現高NSE水平組患者的預后顯著差于低NSE水平組，NSE水平與患者的預后相關。陳煉等[11]研究急性腦出血治療前后NSE水平的變化后發現出血量越大對血清NSE影響越顯著。吳文海等[12]納入了80例腦出血患者，發現發病后血清NSE水平第1～7 d呈先上升后下降趨勢。Alatas等[13]對35例非創傷性腦出血和32例健康患者的NSE水平進行對比，結果發現腦出血患者NSE水平在發病后不斷升高，24 h內達高峰腦出血，還發現患者入院當天和入院第5 d的NSE水平高于對照組患者，并且NSE水平和GCS評分具有相關性。HICH患者發病后血腫形成的占位效應及血腫周圍形成的繼發性腦水腫導致顱內壓不斷上升，通常1～3 d達高峰，這和吳文海等[12]觀察到腦出血發病后血清NSE水平不斷升高及高峰時間一致；黃可等[14]也發現190例HICH患者血清NSE水平和腦出血病情輕重、損傷范圍、神經損傷程度和腦水腫程度呈正相關，并且死亡患者的NSE水平明顯高于存活組患者。因此，HICH顱高壓和血清NSE水平可能存在相關性，在顱內壓監測下，通過檢測血清NSE水平變化可判定需要臨床干預的顱內壓臨界點。

本研究發現HICH患者血清NSE水平與顱內壓增高程度呈正相關，通過回歸分析發現血清NSE水平與顱高壓的發生密切相關，血清NSE水平越高，顱內壓力越高，這對于判斷患者是否需要進行開顱手術清除血腫具有一定的指導意義。 HICH患者神經元細胞損傷崩解，血腦屏障通透性增加，是血清中NSE水平增高的兩個主要原因，且與神經元的損傷呈正相關，故作為評判顱腦損傷程度和預后的重要指標。NSE的升高，還可能與病灶內的神經膠質細胞等的壞死，血腦屏障破損相關。也有學者認為是由于腦組織的缺氧缺血，細胞的代謝發生了障礙，為了維持細胞正常的生理活動，NSE基因得以表達，從而導致血清NSE水平升高[15]。有研究發現預后良好組和預后不良組患者的血清NSE水平的變化趨勢差異有統計學意義，并提出NSE水平對于評估患者的預后恢復具有一定的臨床指導價值[16]。國內外大量文獻闡述了 NSE 在腦出血及創傷性腦損傷中診斷及判定預后的價值[17-22]。本研究也發現，HICH中度顱高壓組中所測得的NSE水平明顯高于輕度顱高壓組，差異有統計學意義(P<0.05)。總的來說，對于HICH患者，血清NSE的濃度越高，增幅越大，顱內壓增高程度越嚴重，動態監測血清NSE水平可以及時地反映顱高壓的嚴重程度和了解病情的發展，成為臨床決策的一個有用的指標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。