原發(fā)性顱內(nèi)多發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫永康，丁峰，陳三送，狄廣福，程禮敏，江曉春

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一種少見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，僅限于神經(jīng)系統(tǒng)且大部分為B細(xì)胞起源，T細(xì)胞起源(primary T-cell lymphoma，PTCL)較為罕見(jiàn)。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床表現(xiàn)因發(fā)病部位而異，無(wú)特異性，診斷比較困難，存在較高的誤診率。回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2020年7月收治的1例原發(fā)性顱內(nèi)多發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討該病的診斷、治療和預(yù)后，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者女，43歲，入院前1個(gè)月做家務(wù)時(shí)，無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)一過(guò)性意識(shí)障礙，醒來(lái)后感惡心，嘔吐數(shù)次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，休息后緩解。當(dāng)時(shí)未予以重視。后逐漸出現(xiàn)視力減退，家人述其言語(yǔ)不流利，大小便失禁，持續(xù)不緩解。既往患有抑郁癥10年余。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征，淋巴結(jié)觸診沒(méi)有異常，胸部、腹部體格檢查未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常陽(yáng)性指標(biāo)。

1.2 影像學(xué)檢查 頭部CT檢查示，左側(cè)顳枕葉見(jiàn)片狀低密度影，周圍邊界欠清(圖1)，建議完善MR檢查；MRI檢查示，左側(cè)額頂顳枕島葉、左側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)斑片狀稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)影，邊界不清，T2-FLAIR呈等高信號(hào)，DWI呈等信號(hào)，信號(hào)不均，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化，以腦回樣強(qiáng)化為主，部分病灶鄰近腦溝裂加深，灶周見(jiàn)散在水腫信號(hào)影，左側(cè)腦室受壓，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)移位(圖2)。MRS示，左側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)灶，病變區(qū)NAA峰下降，Cho峰稍升高，Cho/NAA約2.97(圖3)。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及MRI和MRS，考慮大腦惡性腫瘤性病變，炎癥性疾病待排除。

圖1 患者頭部CT檢查結(jié)果

A：T1增強(qiáng)； B：T2-FSE； C：T2-FLAIR

圖3 患者M(jìn)RS結(jié)果

1.3 手術(shù)方法 患者在完善術(shù)前相關(guān)檢查后，擇期在全麻下行左側(cè)額葉炎性病變顯微切除術(shù)，麻醉成功后，患者取仰臥位，頭稍向右偏。標(biāo)記左額部馬蹄形切口，常規(guī)消毒鋪巾。按標(biāo)記皮膚逐層切開(kāi)，皮瓣向下翻，銑開(kāi)骨窗大小約4.0 cm×5.0 cm，見(jiàn)硬腦膜張力稍高，四周懸吊硬腦膜，X形狀切開(kāi)硬腦膜，見(jiàn)腦壓偏高(圖4)；病變組織呈淡黃色，質(zhì)地稍硬，與周圍組織界限不清，無(wú)包膜，血供較豐富；取額上回皮質(zhì)大小約1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm病變組織送常規(guī)病理檢查，擴(kuò)大沿病變邊緣切除及周邊水腫帶，見(jiàn)腦壓下降，腦搏動(dòng)良好；術(shù)區(qū)仔細(xì)電凝止血，創(chuàng)面敷以止血紗；清點(diǎn)器械及腦棉無(wú)誤后，縫合硬腦膜，逐層縫合頭皮各層。術(shù)畢，術(shù)中出血不多，術(shù)中麻醉滿意，未輸血，術(shù)后患者恢復(fù)自主呼吸后安全返回病房。

圖4 患者術(shù)中所見(jiàn)

1.4 病理學(xué)和分子學(xué)檢查 鏡檢腦組織內(nèi)血管周見(jiàn)淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，呈血管炎樣改變，并見(jiàn)散在分布的液化壞死灶，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生及組織細(xì)胞樣細(xì)胞反應(yīng)(圖5)。免疫組化標(biāo)記結(jié)果示，CD2，CD3，CD4陽(yáng)性；CD5個(gè)別陽(yáng)性；CD8，CD20，CD30，CD56陰性；Ki-67高表達(dá)。T細(xì)胞受體重排檢測(cè)結(jié)果示，TCRB A、TCRB B、TCRB C、TCRG A區(qū)段示重排性單克隆峰陽(yáng)性。綜合以上結(jié)果考慮該病屬于外周T細(xì)胞淋巴瘤。

圖5 患者病理學(xué)檢查結(jié)果(HE染色，×100)

1.5 隨訪及預(yù)后 患者術(shù)后因自身經(jīng)濟(jì)條件受限，拒絕接受放療和化療方案，本研究尊重其決定，予以簽署自動(dòng)出院書(shū)，出院前復(fù)查頭顱CT示，左側(cè)顳枕葉片狀低密度改變，左側(cè)側(cè)腦室前腳受壓，中線結(jié)構(gòu)右移(圖6)。后予以定期電話隨訪，其間患者癥狀逐漸加重，電話隨訪至第6個(gè)月，得知患者病情惡化，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院死亡。

圖6 患者術(shù)后復(fù)查頭顱CT結(jié)果

2 討 論

PCNSL是在診斷時(shí)沒(méi)有全身擴(kuò)散的情況下發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括眼睛)內(nèi)的非霍奇金惡性淋巴瘤[1]，約占所有原發(fā)性腦惡性腫瘤的2%，其中90%以上的PCNSL是B細(xì)胞起源[2]，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是其最常見(jiàn)的類型[3]，但只有1%～3.6%具有T細(xì)胞表型[4]。PTCL在不同的國(guó)家，其發(fā)病率具有較大差異，有報(bào)道顯示，在西方國(guó)家，PTCL的發(fā)病率僅占1%～4%；而在遠(yuǎn)東國(guó)家，該病的發(fā)病率高達(dá)8.5%～16.7%[5]。該病在男女中均可發(fā)生，男性患者發(fā)病率略高于女性[6]，在免疫功能強(qiáng)和免疫功能低下的患者中都有報(bào)道，但其更好發(fā)于有免疫功能缺陷的患者[7]。

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中不存在淋巴組織，因此PCNSL的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前比較流行的有兩種假說(shuō)。第一種假說(shuō)認(rèn)為PCNSL來(lái)源于外周淋巴細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，依據(jù)是CNS原發(fā)和外周發(fā)生的淋巴瘤細(xì)胞免疫表型并無(wú)明顯差別。另一個(gè)假說(shuō)認(rèn)為由于血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，免疫細(xì)胞不能進(jìn)入CNS，顱內(nèi)環(huán)境成為腫瘤逃逸的“庇護(hù)所”，從而易于發(fā)生PCNSL[8]。然而，淋巴瘤細(xì)胞的起源部位，參與淋巴細(xì)胞腫瘤轉(zhuǎn)化的生物學(xué)機(jī)制，以及它們?cè)诩膊∵^(guò)程中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的限制尚不清楚。 由于其稀有性，T細(xì)胞亞型的生物學(xué)行為甚至沒(méi)有得到很好的定義[9]。PTCL的種類很多，最常見(jiàn)的有外周T細(xì)胞淋巴瘤( PTCL not otherwise specified，PTCL-NOS)、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma，AITL)和間變性T細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large T/null-cell lymphoma，ALCL)[10]。

PTCL的臨床表現(xiàn)不因世界衛(wèi)生組織對(duì)該病的分類而有所不同，而是由該腫瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)的部位、侵襲的程度、生長(zhǎng)的數(shù)量等多種因素共同決定。該病的表現(xiàn)可從細(xì)微的行為變化發(fā)展到嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷，如面部局限性麻木、身體虛弱無(wú)力、感覺(jué)異常或相應(yīng)的顱神經(jīng)疾病[11]。部分患者會(huì)出現(xiàn)視力改變的情況，可能是因?yàn)椴∽冎苯永奂罢砣~，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)升高，隨后出現(xiàn)視乳頭水腫，嚴(yán)重者可影響視覺(jué)傳導(dǎo)通路進(jìn)而出現(xiàn)視力障礙。患者出現(xiàn)意識(shí)水平的改變可能是由嚴(yán)重升高的ICP、病變累及軟腦膜或大的局灶性實(shí)質(zhì)病變引起，有些患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作等癥狀[12]。本研究患者是以突發(fā)意識(shí)障礙伴視力減退、惡心、嘔吐、二便失禁主訴就診，同時(shí)，該患者既往患有抑郁癥10年余，在就診期間，患者的精神癥狀較前加重。該病的診斷非常具有挑戰(zhàn)性，往往是二次診斷，影像學(xué)診斷不能很好地確診，磁共振成像通常顯示彌漫性白質(zhì)疾病，包括雙側(cè)大腦半球、腦室周圍區(qū)、基底節(jié)區(qū)、丘腦或腦干，并無(wú)特異性[13]；特別是MRI已被證明，明顯低估了疾病的程度[14]。免疫能力強(qiáng)的患者通常只出現(xiàn)一個(gè)病變，顱內(nèi)多個(gè)病變?cè)诎滩』颊咧凶畛Ｒ?jiàn)[15]。由于PTCL沒(méi)有特異的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行活檢仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[16]。本研究患者無(wú)免疫缺陷，以意識(shí)障礙、視力減退、二便失禁等主訴就診，臨床表現(xiàn)不典型，血液學(xué)檢查無(wú)異常，頭顱MRI檢查顯示顱內(nèi)多發(fā)病灶，曾誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥并治療一月余，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)且上述情況加重。為明確診斷，本研究為該患者設(shè)計(jì)了一套完整的檢查及治療方案，包括相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查。在征得患者及家屬同意后，對(duì)位于左側(cè)額葉病變進(jìn)行了手術(shù)活檢，并進(jìn)行了病理學(xué)檢查。然而，組織學(xué)和免疫組織學(xué)分析并不能足以區(qū)分T細(xì)胞淋巴瘤和炎癥性疾病，PTCL的病理常表現(xiàn)為血管周圍淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，呈血管炎樣改變，并見(jiàn)散在分布的液化壞死灶，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生及組織細(xì)胞樣細(xì)胞反應(yīng)[17]；當(dāng)存在大量的漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞時(shí)，這些細(xì)胞將向有利于炎癥過(guò)程的方向發(fā)展[18]，并不能排除急性炎癥性脫髓鞘或血管炎等疾病的可能。本研究患者的病理檢查結(jié)果，與文獻(xiàn)記錄基本一致。為了進(jìn)一步明確診斷，本研究繼續(xù)進(jìn)行分子遺傳學(xué)研究，有文獻(xiàn)顯示，通過(guò)檢測(cè)重排的T細(xì)胞(T cell rearrangement，TCR)基因來(lái)識(shí)別克隆T細(xì)胞群體，對(duì)于解決這一診斷問(wèn)題并提供可靠的診斷具有重要意義[19]，本研究也對(duì)患者的病理標(biāo)本進(jìn)行TCR分子學(xué)檢查，最終確診為PTCL-NOS。

目前，對(duì)于PTCL的治療，并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，鑒于這些疾病的罕見(jiàn)性并且缺乏大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療策略常從CNS受累的其他侵襲性淋巴瘤的治療中借用，如DLBCL。但與DLBCL的治療結(jié)果相比，模仿的治療方案往往會(huì)導(dǎo)致較差的預(yù)后[20]。該病通常由手術(shù)活檢確診，診斷后，往往進(jìn)行化療或放療。最常見(jiàn)的化療方案往往是高劑量的甲氨蝶呤， 一項(xiàng)回顧性分析表明，與接受其他非甲氨蝶呤化療方案的患者相比，高劑量甲氨蝶呤方案可使PTCL患者獲得較長(zhǎng)的生存期及更好的預(yù)后[21]。但是對(duì)于甲氨蝶呤的用量，文獻(xiàn)中并沒(méi)有統(tǒng)一的說(shuō)法。放療并不單獨(dú)用于治療該病，往往結(jié)合化療。該病的預(yù)后較差，放療和化療可增加該病的預(yù)后，中位生存期為10.9～16個(gè)月，60歲以下患者的生存率較好。復(fù)發(fā)或進(jìn)行性PTCL患者的預(yù)后差，中位生存期約為4.5個(gè)月[22]。本研究中患者從診斷到死亡僅僅6個(gè)月時(shí)間。

雖然PTCL在臨床上非常少見(jiàn)，存在較高的誤診率和死亡率，但通過(guò)回顧該患者完整的診斷和治療過(guò)程，本研究提高了對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也了解使用多技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合診斷對(duì)該病確診的重要性。本研究患者因經(jīng)濟(jì)條件原因放棄接受較完善的放療和化療方案，但是為臨床積累了的相關(guān)診療經(jīng)驗(yàn)，從而為后續(xù)的診斷、治療及預(yù)后提供更大的臨床價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。