炎性因子TLR2、PGE2、IL-6預測自發性早產的研究

馮麗艷，葉柳青，鄭麗婷

廣東省深圳市寶安區婦幼保健院產科，廣東深圳 518100

早產是產科較為常見的一組由多因素共同作用導致的臨床綜合征，按照病因的差異可分成自發性早產（SPTB）和治療性早產（TPTB）兩類，是導致新生兒近遠期并發癥及嬰兒死亡的重要原因，亦是引起嬰幼兒腦癱、發育遲緩、慢性肺部疾病以及聽、視覺障礙等長期并發癥的關鍵性因素[1-3]。目前，臨床上尚無有效預測早產的敏感性指標，既往主要是通過詢問早產病史、早產的臨床表現、監測宮縮、孕中期測量宮頸管長度及形態、監測宮頸陰道液的胎兒纖維連接蛋白（fFN）等對早產進行預測，但均僅適用于有癥狀的早產預測，而對于無癥狀性的早產預測效能并不十分理想[4]。因此，該文選取2018年2月—2020年12月該院接收的178例孕婦為研究對象，探討炎癥介質TLR2、PGE2、IL-6 及其他因素與早產的關聯性，尋找預測早產的方法，為臨床應用提供理論支持，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫院進行規律性產檢并分娩的178例孕婦為研究對象。年齡21～37歲，平均（28.15±2.10）歲；體質指數（BMI）19～32 kg/m2，平均（23.15±1.78）kg/m2；受孕方式：自然受孕146例，人工受孕32例；受教育程度：大專以下81例，大專及以上97例；破膜38例，無破膜140例。將其按照是否發生SPTB 分作早產組35例及對照組143例。該研究經醫院倫理委員會核準。

納入標準：①所有受試者均為單胎妊娠；②孕周20～24 周；③均為成年人；④無臨床病歷資料的缺失；⑤入組人員及其家屬均于同意書上簽名同意。

排除標準：①因胎兒異常或畸形引產者；②有吸煙、酗酒等不良嗜好者；③多胎妊娠者；④研究期間退出或失訪者。

1.2 方法

分別采集所有受試者孕20～24 周時的靜脈血5 mL，以10 cm 為離心半徑，實施時長為10 min 的3 500 r/min 離心處理。獲取血清以酶聯免疫吸附法完成上述各項指標水平的檢測。具體操作以試劑盒說明書為準，相關試劑盒選用杭州聯科生物技術有限公司產品。使用儀器為VERSAmax型全自動酶標檢測儀。

1.3 統計方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗；通過多因素Logistic回歸分析明確SPTB 和相關因素的關系。以受試者工作特征（ROC）曲線分析明確血清TLR2、PGE2、IL-6 水平預測SPTB 的效能。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清TLR2、PGE2、IL-6水平對比

早產組血清TLR2、PGE2、IL-6 水平分別高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組血清TLR2、PGE2、IL-6水平對比(±s)

組別早產組（n=35）對照組（n=143）t值P值TLR2（ng/mL）7.14±2.01 2.55±0.84 20.950＜0.001 PGE2（pg/mL）102.31±16.23 70.65±10.23 14.432＜0.001 IL-6（pg/mL）39.74±8.21 16.32±4.60 22.638＜0.001

2.2 兩組各項基線資料對比

早產組人工受孕及破膜人數占比均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組年齡、BMI、分娩方式及受教育程度對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組各項基線資料對比[n(%)]

2.3 SPTB影響因素的多因素Logistic回歸分析

以SPTB 與否為因變量，賦值如下：SPTB=1，無SPTB=0；以血清TLR2、PGE2、IL-6 水平以及人工受孕、破膜與否為自變量，賦值如下：血清TLR2、PGE2、IL-6水平均為原值輸入；人工受孕=1，自然受孕=0；破膜=1，無破膜=0。經多因素Logistic 回歸分析可得：TLR2、PGE2、IL-6、人工受孕均是SPTB的危險因素（OR＞1，P＜0.05），見表3。

表3 SPTB影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 預測SPTB 效能的ROC曲線分析

經ROC 曲線分析發現，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6聯合預測SPTB的曲線下面積0.945均高于單獨指標檢測的SPTB 的曲線下面積0.831、0.810、0.824，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

相關研究報道顯示，臨床上約有3/4的死亡圍生兒主要是由早產引發，亦是引發圍生兒神經系統疾病的重要原因，給患兒家庭以及社會造成了極大的負擔[5-6]。因此，如何早期準確預測SPTB 顯得尤為重要，亦是降低圍生兒病死率的重點。迄今為止，關于SPTB的具體病因以及發病機制尚未徹底闡明，其高危因素涵蓋既往早產史、母體感染、遺傳以及行為因素等[7]。既往，臨床上用以診斷早產的手段包括pH 試紙法以及陰道液涂片等，然而上述診斷方式極易受尿液以及宮頸分泌物等因素的干擾，存在特異度以及準確度較低的缺陷。隨著近年來相關研究的日益深入，越來越多的學者發現，早產發生之時，機體內出現相關細胞因子、酶、蛋白分解酶以及激素等的激活，繼而引起子宮局部的前列腺素水平異常升高，最終刺激了宮頸成熟以及子宮收縮，引發早產臨床癥狀[8-9]。

該文結果發現，早產組血清TLR2、PGE2、IL-6水平均高于對照組（P＜0.05）。這提示了炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 在SPTB 孕婦血清中存在異常高表達。分析原因，PGE2在生殖系統中的調節作用已得到不少研究報道證實，其能在孕婦的血液、尿液以及羊水等體液中檢出，具有促進子宮肌細胞鈣離子內流的作用，繼而引起肌球蛋白激酶的異常激活，進一步引發子宮平滑肌的收縮，增加早產風險[10-11]。TLR2作為一種特殊的蛋白質受體，其可對病原分子進行有效識別，同時可促進細胞因子合成、釋放，進一步引發炎癥反應，且能誘導環氧合酶-2 及PGE2的合成、釋放，繼而導致子宮收縮，最終增加早產風險[12]。IL-6 屬于炎癥細胞因子之一，主要是由單核細胞以及巨噬細胞等分泌而來，其過度表達可對子宮肌層、蛻膜以及絨毛膜細胞等產生刺激，進一步導致大量的PGE2 生成，從而引起子宮高收縮，誘導早產的分娩發動[13]。此外，經多因素Logistic 回歸分析可得：TLR2、PGE2、IL-6、人工受孕均是SPTB的危險因素。究其原因，TLR2 異常升高時，其所介導的母體炎癥反應隨之啟動，可能對其下游的促炎因子以及趨化因子表達造成影響，促使機體發揮防御作用，引起特異性免疫反應，最終導致了早產的發生。PGE2 可軟化宮頸，引起宮頸的擴張，誘發早產[14]。IL-6 則可促進蛋白水解酶的生成，進一步促進胎膜細胞外基質的水解，導致胎膜細胞壞死，增加組織脆性以及胎膜破裂風險，從而誘發早產。該研究發現了TLR2、PGE2、IL-6 均是SPTB 的危險因素，具有一定的創新性。另外，經ROC 曲線分析發現，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 聯合預測SPTB 的曲線下面積0.945均高于單獨指標檢測的SPTB的曲線下面積0.831、0.810、0.824，效能較佳（P＜0.05）。這與姜寧寧等[14]學者在相關研究中得出，早產孕婦炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 聯合檢測的SPTB 曲線下面積為0.988明顯高于指標的單獨檢測，與該文研究結果相近。分析原因，聯合檢測3 項指標水平可為醫生給提供較為全面的信息，繼而有助于預測SPTB。

綜上所述，炎性因子TLR2、PGE2、IL-6 聯合檢測用以預測SPTB的效能較佳，具有較高的臨床推廣應用價值。