妊娠和哺乳期骨質疏松癥并發腰椎骨折：病例報告及文獻復習

劉廣鍇 高毅 王舒 肖菲 閆曉娜

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250000

2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

妊娠和哺乳期骨質疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是指妊娠晚期到產后18個月，尤其是妊娠后3個月、哺乳前半年內所診斷的骨質疏松癥，常因椎體脆性骨折而發現，骨折部位常為下位胸椎及上位腰椎，偶有髖部骨折的報道[1]，研究發現在1125例平均年齡26歲產后早期婦女，骨質疏松發生率達5.8%，接近50～59歲絕經期婦女骨質疏松患病率為6.67%[2]。由于PLO少見，有些患者在出現脆性骨折的情況下也容易被誤診或漏診。本文報告2例PLO患者臨床資料，對其臨床特點、治療效果及發病機制總結分析，并進行相關文獻復習，以提高臨床醫生對妊娠和哺乳期骨質疏松癥的認識，以避免誤診及漏診情況的發生。

1 病例摘要

1.1 臨床資料

2019年11月至2020年12月在山東省中醫院骨質疏松門診就診的兩例PLO患者，均為漢族女性。患者1為32歲初產婦，于一胎順產產后40 d無明顯誘因出現脊柱正中區疼痛，后逐漸蔓延至兩側，呈放射痛，腰乏力感，雙側肩胛骨內側至腰骶部疼痛，屈伸活動時加重，轉身不利，坐位身體蜷縮時雙側肋下疼痛，平躺、坐位時起身困難，時有膝關節疼痛，久站后雙膝酸軟，全身多關節偶有活動時出現響動，夜間疼痛加重，影響睡眠，乳汁分泌量大，一日2 000～3 000 mL。平素缺乏運動，工作狀態以坐為主；既往體健，月經正常；無家族遺傳史，無藥食物過敏史，無煙酒史。患者本人足月生產，父母非近親結婚。患者2為32歲初產婦，于一胎順產產后6個月摔倒后出現腰背部劇痛，活動不利，乳汁量正常。平素缺乏運動，既往體健，月經正常；無家族遺傳史，無藥食物過敏史，無煙酒史。患者本人足月生產，父母非近親結婚。

1.2 生化指標

兩例PLO患者血常規、肝功、腎功基本正常，患者1 腫瘤標志物、免疫固定電泳、免疫球蛋白正常，血清鈣、血清磷略高，甲狀旁腺素( parathyroid hormone，PTH) 低，患者2 25羥維生素D低，堿性磷酸酶(alkalin phosph，ALP)高，見表1。

1.3 影像學檢查

患者1 CT示：L1、L2及L4椎體改變，考慮壓縮骨折可能；腰椎輕度退行病變(圖1)。患者2 MR示：T8、T11、L2椎體壓縮骨折可能；T10、T12、L1、L4椎體楔形變、許莫氏結節形成；L4-L5、L5-S1間盤突出并椎管狹窄(圖2)。

1.4 骨密度檢測

兩例PLO患者采用雙能X線骨密度檢測儀，檢測PLO患者腰椎L1-L4、右側髖關節及前臂骨密度，患者1腰椎骨密度輕微下降，患者2腰椎及右側髖關節骨密度明顯下降(表2)。兩例患者均伴有腰椎壓縮性骨折。

表2 2例PLO患者治療前骨密度(g/m2)和Z值Table 2 Bone mineral density (g/m2) and Z-score before treatment in 2 patients with PLO

根據兩例患者骨密度檢測結果、骨代謝指標及影像學報告，結合二人均在未受明顯外力條件下發生脆性骨折的臨床特點，二人均可診斷為妊娠和哺乳期骨質疏松癥。

1.5 治療及隨訪

兩例患者明確診斷后均建議停止哺乳，皆因拒絕停止哺乳，無法使用雙膦酸鹽類、降鈣素等藥物治療，治療方案見表3。隨訪：病例1服藥3周后疼痛緩解，治療前VAS評分為8～9分，治療后VAS評分為3～4分，隨訪一年，無新發骨折。病例2服藥2周后疼痛緩解，隨訪3個月，治療前VAS評分為7～8分，治療后為2分，無新發骨折。病例1治療2個月后，生化指標中血清鈣為2.38 mmol/L，血清磷為1.30 mmol/L，ALP為52 μmol/L，PTH為31.45 pg/mL，25羥維生素D為21.76 ng/mL。因病例2自覺癥狀改善，因個人原因拒絕復查骨代謝指標；兩例患者均拒絕復查骨密度。

表3 2例PLO患者治療及隨訪情況Table 3 Treatment and follow-up of 2 patients with PLO

2 討論

本文兩例患者的臨床特點：兩例患者均為青年女性，體型偏瘦，平素月經規律，缺乏運動，均為在未受明顯外力下出現腰背部劇痛，伴有活動障礙，均為產后母乳喂養，母乳充足，又處于哺乳期；肝功、腎功及血常規基本正常；影像學檢查均有多發壓縮性骨折，骨密度或骨強度降低。病情分析及診斷思路：兩例患者均非幼時發病，體型偏瘦，無既往史及家族遺傳史，發育良好，未長期服用激素等，免疫球蛋白、免疫固定電泳正常，甲狀旁腺素正常或偏低，不考慮多發性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進等癥。患者1泌乳量大，血清鈣、血清磷偏高，PTH顯著降低，考慮是由于乳房如同副甲狀旁腺，泌乳量過多以及高水平的催乳素刺激乳腺組織釋放大量甲狀旁腺激素相關肽(parathyroid hormone relatedpeptide，PTHrP)，PTHrP通過乳房分泌進入母體內，通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉換，產生類似于PTH的生物學效應，進而抑制PTH的分泌，然因無法查PTHrP，故無法驗證。根據其影像學報告及骨密度結果，結合其臨床特點，可診斷其為PLO。患者2 ALP升高，維生素D嚴重不足，但是血鈣、血磷及PTH無明顯異常，可以排除低磷性、營養不良性、維生素D代謝及作用異常性骨軟化癥。骨密度明顯下降，結合影像學報告及病史，可診斷為PLO。明確診斷后建議患者應立即停止哺乳，臥床休息，避免負重；予以鈣劑、維生素D、降鈣素及雙膦酸鹽類藥物治療。因兩例患者均堅持母乳喂養，拒絕停止哺乳，故予以滋補肝腎，緩急止痛的中藥緩解患者的疼痛等癥狀，待患者停止哺乳后，再予以降鈣素及雙膦酸鹽類藥物治療。因兩例患者均拒絕做骨密度復查，故無法對患者治療前后骨密度變化進行比較。

3 文獻復習

妊娠和哺乳相關的骨質疏松癥是一種罕見的、嚴重的骨質疏松早期形式，在妊娠和哺乳期間，骨密度會有不同程度的下降，最典型的臨床表現為年輕女性在妊娠晚期或哺乳期，在未受明顯外力的情況下，突然出現劇烈的腰背部疼痛，疼痛劇烈，伴有活動不利甚至影響睡眠等癥狀；臨床特點為多發性脊椎壓縮性脆性骨折，P1NP和β-CTX升高，25羥維生素D降低，骨密度降低或骨強度下降，若患者泌乳量大，將伴有PTHrP升高及PTH下降。

有研究[3]表明，患有PLO的患者比患有絕經后骨質疏松癥的患者更易發生骨折。目前，PLO具體的發病機制尚不十分明確，通過復習國內外文獻，總結該病與以下幾個因素有關：(1)PLO的發生可能與妊娠前所存在的骨質疏松或骨量減少有關，而妊娠或哺乳進一步加重了骨量的丟失[4]。為確保胎兒健康成長，妊娠期婦女體內鈣質大量轉移至胎兒體內，有研究發現，胎兒從母體吸收來的鈣質在30 g左右[5]，妊娠期女性整體激素水平增高，成骨細胞活性增強，對鈣質的吸收能力上升，促進骨鹽的沉積，在哺乳期，產婦每天要消耗200～300 mg的鈣從母乳中排出[6]，再加上哺乳期母體雌激素處在低水平，催乳素處在高水平，處在妊娠和哺乳期的母體所需鈣量增加，但對鈣的攝入量不足，加之乳汁過多，進一步增加母體鈣的流失。(2)維生素D在懷孕早期增加，在足月時水平達到峰值，雌激素、催乳激素和胎盤催乳素等不同的激素可刺激l-羥化酶活性[7]。此外，有證據表明母體腎臟、胎兒腎臟、蛻膜和胎盤可能是這種增加的原因[8-9]，這導致胃腸道對鈣的吸收增加。有研究[10-11]表明，在妊娠第12周左右，胃腸道對鈣的吸收速率開始加快，產婦平素維生素D攝入不足，加之現代社會戶外活動減少，維生素D轉化相對降低，影響小腸黏膜合成鈣結合蛋白，從而影響小腸鈣的吸收。(3)活性維生素D與骨的礦物質代謝有直接作用，維生素D攝入不足，可導致活性維生素D減少，影響骨基質的形成和類骨質礦化。(4)在哺乳期，高水平的PTHrP和低水平雌二醇具有協同效應，它們的共同作用導致了骨量的快速丟失[12]，PTHrP在胎盤鈣運輸、胎兒生長發育、產程發作和產奶中起重要作用。PTHrP通過乳房和胎盤進入母體，在妊娠晚期達到最高濃度，通過PTH/PTHrP受體刺激骨轉換，產生類似于PTH的生物學效應，促進骨吸收[13]。(5)“腦-乳腺-骨環路”(brain-breast-bone circuit)在哺乳期骨量丟失過程中發揮了重要的作用[14-15]；泌乳素在產后達到高峰以刺激乳汁產生，高水平泌乳素和吸吮介導的反射弧抑制促性腺激素釋放激素(gonado-tropin-releasing hormone，GnRH)的釋放，從而抑制垂體促性腺激素的釋放，進一步抑制卵巢功能，因此雌二醇水平可能會降低。低水平雌二醇通過促進成骨細胞增加核因子KB受體活化體配體(rceptor activator of nuclear factor KB ligand，RANKL)的釋放并減少骨保護素產生，進而增加破骨細胞數量并活化破骨細胞功能[16]。(6)PLO受遺傳因素影響，父母患有骨質疏松癥時其可能也患有骨質疏松癥[17]。孕晚期游離皮質醇增加，影響腸道鈣、磷的吸收轉運及骨鈣化[18]。(7)哺乳早期催乳素(prolactin，PRL)增高，抑制卵巢功能及月經復潮，血雌激素降低可能導致骨轉換增加進而導致骨質疏松[19]。(8)脂肪組織對骨骼有一定的保護作用，可促使雄激素芳香轉化為雌激素，從而使外周組織中的睪酮轉化為雌二醇，雄烯二酮轉化為雌酮，雌二醇和雌酮可以刺激成骨細胞分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，IGF-1可刺激成骨細胞活性，從而促使骨形成，提高骨密度[20]。

綜上所述，妊娠哺乳期發生骨質疏松癥的患者少見，當處于妊娠或哺乳期的女性在未受明顯外力的情況下突發腰背部疼痛或髖部疼痛時應考慮PLO及脆性骨折的可能，應對其進行充分的鑒別診斷。CT、MRI檢查有助于診斷早期骨折，骨密度加影像學資料可判斷是否為脆性骨折。有研究[21]表明，在斷奶后6～12個月內，患者的骨密度會恢復，因此，在明確診斷后，應建議患者停止哺乳，避免負重，臥床休息，并予以鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽類藥物治療及營養支持，但在患者拒絕停止哺乳時，可發揮中藥辨證論治的治療特色，先用補益肝腎，緩急止痛的中藥治療，緩解患者疼痛。若療效不佳，必要時可行椎體成形術，還可使用胸腰椎矯形器并聯合康復計劃，包括加強肌肉力量、運動范圍、放松和負重訓練等[18]。本病預后多數良好[22]，目前未有明確指南指導預防PLO的發生，適當合理的負重和抗阻力運動，有助于保持骨量，每日攝入足夠量的鈣和維生素D，避免體質量指數過低等可能會起到一定的預防作用。