特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松癥研究進展

馬燕華 王覃 李靜 盧春燕 陳德才

四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種骨量減少、骨密度下降，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折的一種全身性骨病。青少年骨質(zhì)疏松癥指在沒有局部疾病或高能創(chuàng)傷的情況下發(fā)生一個或多個椎體壓縮性骨折，或骨密度(bone mineral density，BMD)Z值≤-2.0同時伴有臨床意義的骨折史(即10歲前發(fā)生≥2個長骨骨折或19歲前發(fā)生≥3個長骨骨折)[1]，可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，前者包括成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)、特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松癥(idiopathic juvenile osteoporosis，IJO)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于不同的疾病或藥物因素引起的，包括性腺功能減退、甲狀腺功能亢進癥和卵巢功能不全等內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病和腫瘤疾病、慢性炎癥疾病、神經(jīng)肌肉疾病、糖皮質(zhì)激素過量使用等。

特發(fā)性青少年骨質(zhì)疏松癥是一種罕見的、具有自限性的，以骨痛和骨折為主要表現(xiàn)的全身性骨病，最早是由希珀斯在1938年提出[2]。其發(fā)病率約為十萬分之一，男女間發(fā)病率無明顯差別，發(fā)病年齡通常在8～14歲，青春期前2～3年易患，特征性表現(xiàn)為青春期早期出現(xiàn)腰背痛、行走困難和椎體壓縮性骨折、長骨(尤其是干骺端)骨折，還可能出現(xiàn)牙齒異常，如不典型的牙冠形態(tài)和牙齒先天性缺失等[3]，癥狀可隨青春期發(fā)育而自發(fā)緩解。目前其病因尚不清楚，雖然大部分患者于青春期時可自發(fā)性緩解，但仍有部分患者發(fā)生了嚴重殘疾，甚至喪失行走能力[4]。

本文就近年來IJO的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學特點、診治等方面的最新進展作一簡要概述。

1 發(fā)病機制

1.1 低骨密度的機制

IJO患者骨密度通常呈廣泛性降低，骨活檢提示為低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，相較OI而言，二者具有相似低水平的骨小梁數(shù)量及體積，但IJO的骨小梁厚度更薄、破骨細胞數(shù)目更少、骨轉(zhuǎn)換率更低[5]，而皮質(zhì)骨沒有任何改變[6]。目前IJO骨丟失的機制尚不清楚，部分學者認為是由于破骨細胞活性增加所致[7]，而另一些研究發(fā)現(xiàn)IJO患者“成骨細胞停滯”或僅有極少數(shù)成骨細胞的存在，表明其低骨密度的主要原因可能是由于成骨細胞活性下降而致骨形成減少[8-9]。例如Franceschi等[10]對5名IJO兒童行骨活檢發(fā)現(xiàn)其骨小梁體積、骨小梁數(shù)量、骨皮質(zhì)體積減少，骨小梁分離度及類骨質(zhì)表面增加，認為IJO低骨密度與骨形成減少和骨吸收增加有關(guān)。而Rauch等[5]及Bacchetta等[11]對IJO患者的骨組織形態(tài)學研究證實，IJO患者松質(zhì)骨體積顯著減少，骨小梁厚度和數(shù)量減少，成骨細胞受損，但沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收增加的證據(jù)，認為IJO的主要病因是骨形成減少而不是骨吸收增加。還有學者[5]提出，IJO松質(zhì)骨形成過程存在雙重功能障礙，即更少的骨重塑周期合并每個周期中形成骨量的減少，可造成成熟的骨小梁變薄，干骺端次級骨小梁的生成減少。

1.2 遺傳學機制

IJO的遺傳學相關(guān)機制仍屬未知，近年來，一些參與骨代謝的基因已被證實與IJO有關(guān)。例如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP5)是WNT信號通路中的一個共受體，在生長過程中調(diào)節(jié)骨量的增加[12]，其基因雜合子突變可能會降低WNT信號通路的活性[13]，從而導致骨形成減少，并可能導致生命最初幾年的骨脆性增加[9]。LRP6雜合突變也可能導致成人骨質(zhì)疏松癥，PTHrP基因突變小鼠易患低骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，與JIO患者的表型相似[14]。

PLS3基因位于X染色體上，編碼肌動蛋白結(jié)合蛋白plastin 3，該蛋白是專門負責動態(tài)組裝和拆卸肌動蛋白細胞骨架的蛋白質(zhì)家族中的一員，PLS3基因的變異可導致骨密度顯著降低[15]。最新遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，WNT1和PLS3的雜合突變導致早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，但攜帶這些基因突變的年輕患者通常不伴背部、臀部疼痛或步態(tài)障礙[13]。綜上，IJO的遺傳決定因素有待進一步研究進行探索。

2 臨床表現(xiàn)

IJO有4個主要臨床特點[16]：(1)青春期前發(fā)病；(2)椎體或長骨的骨折，尤其是在干骺端；(3)無骨痂形成的新生骨骨質(zhì)疏松；(4)青春期開始后逐漸緩解。IJO典型表現(xiàn)為疼痛、骨畸形和骨折。臨床癥狀和發(fā)病時間差異很大。據(jù)現(xiàn)有報道，首次出現(xiàn)癥狀的年齡為9個月至15歲不等(平均年齡約7.0歲)。常見的主訴包括腰背痛、下肢痛、身材矮小、步態(tài)異常和進行性駝背，癥狀在青春期開始前2～3年出現(xiàn)，通常持續(xù)2～5年，在此期間常有生長停滯和多處骨折發(fā)生，隨后疾病自發(fā)性緩解。中軸骨骼和外周骨骼均可受累，最常致椎骨和長骨尤其干骺端骨折，沒有兒童骨病家族史或其他骨骼外特征，除非極少數(shù)嚴重病例，一般很少遺留永久性殘疾。目前尚未發(fā)現(xiàn)IJO特異性骨代謝生化標志物。除了一些較嚴重的患者可出現(xiàn)負鈣平衡外，IJO患者血清中鈣、磷和堿性磷酸酶等骨代謝生化標志物通常均是正常的。

3 影像學特點

IJO放射學檢查常表現(xiàn)為椎體壓縮性骨折、椎體楔形改變、長骨骨折、骨密度降低及骨小梁稀疏等。Lorenc等[17]分析了61名IJO兒童的臨床特點，通過骨密度測量，主要的影像學發(fā)現(xiàn)長骨普遍性骨量減少、干骺端骨折和雙凹性椎體塌陷，骨折主要發(fā)生于新形成的負重骨區(qū)域，伴有椎體塌陷或畸形以及身高漸進性下降。

IJO患者除顱骨外，全身骨骼普遍存在不同程度的骨質(zhì)疏松，脊柱和橈骨的骨丟失比髖部更明顯。盡管長骨遠端干骺端尤其下肢可能出現(xiàn)骨折，IJO通常以胸腰椎椎體壓縮性骨折更常見。通常，新形成的骨質(zhì)尤其干骺端較為疏松，Dent等[18]將其稱為“新生骨骨質(zhì)疏松癥(neo-osseous osteoporosis)”。這種特征是IJO獨有的，在成骨不全癥中無此表現(xiàn)。

4 診斷與鑒別診斷

國際臨床骨密度學會(International Society of Clinical Densitometry，ISCD)[1]提出，青少年骨質(zhì)疏松癥的定義是沒有局部疾病或高能創(chuàng)傷的情況下發(fā)生椎體壓縮性骨折，或骨密度Z值≤-2.0和有臨床意義的骨折史，其強調(diào)了識別無癥狀或骨密度正常的椎體骨折的重要性。一方面，無論骨密度Z值如何，在沒有局部疾病或高能創(chuàng)傷的情況下，一個或多個椎體壓縮性骨折的發(fā)生表明存在骨質(zhì)疏松癥。另一方面，在沒有椎體骨折的情況下，骨質(zhì)疏松癥的診斷需同時有其他臨床骨折史伴有骨密度Z值≤-2.0。

有學者[5]提出，IJO通常需要在排除了其他青少年低骨密度的疾病后才能進行診斷。因IJO癥狀無特異性，其診斷具有較大難度，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、骨骼X光片、骨密度檢測結(jié)果、骨代謝標志物等綜合判斷，同時排除其他常見的原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，包括先天性疾病，如成骨不全、Turner綜合征，以及獲得性疾病，如乳糜泄、惡性腫瘤、長期制動、吸收不良綜合征、糖皮質(zhì)激素過量使用等[3]。

臨床上不難排除繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松癥原因，但需警惕OI這一青少年最常見的導致骨量低下的原發(fā)性骨骼疾病。OI是由重要的骨基質(zhì)蛋白Ⅰ型膠原(typeⅠcollagen)編碼基因及其代謝相關(guān)基因突變所致的，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折為主要特征的常見單基因遺傳性疾病，通常有家族遺傳史，多于出生時或出生后不久出現(xiàn)癥狀，且常持續(xù)終身[19]。患者可同時伴有藍鞏膜、牙釉質(zhì)發(fā)育不全、聽力下降、關(guān)節(jié)韌帶松弛、心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。相較IJO而言，OI骨骼X線可有顱板變薄、囟門和顱縫增寬、枕骨縫間骨、顱底扁平、四肢長骨纖細及骨皮質(zhì)菲薄、骨髓腔擴大和干骺端增寬等特征性表現(xiàn)[19]，但這些特征均不是OI診斷必備的。反復骨折后的固定和手術(shù)會對生長中的骨骼產(chǎn)生顯著的影響，幾乎所有在OI患者中觀察到的骨骼變化也會在IJO中發(fā)生，僅用X光片技術(shù)很難區(qū)分OI和IJO，建議可通過基因檢測排除OI，并結(jié)合是否有“新生骨骨質(zhì)疏松癥”這一IJO獨有的表現(xiàn)進行IJO的診斷。

5 治療

IJO的管理核心旨在保護脊柱和全身其他骨骼，避免骨折的發(fā)生，基礎(chǔ)治療措施包括避免高強度的體力活動、減輕脊柱承重、提供最佳的維生素D和鈣劑補充，同時建議采用適當?shù)奈锢懑煼▉砭S持輕微的骨骼負荷。出現(xiàn)脊椎畸形的患者應及時尋求兒科脊柱專家的幫助。

由于本病的具體發(fā)病機制尚未明確，尤其對于疾病本身累及了骨形成亦或是骨吸收階段尚不清楚，目前對IJO的藥物治療未達成共識，包括雙膦酸鹽、生長激素、甲狀旁腺素等多種藥物研究已經(jīng)獲得了不同程度的進展[20]，但目前對IJO患者的藥物治療大多推薦鈣劑、維生素D及雙膦酸鹽的使用[21]。

5.1 鈣劑、維生素D與活性維生素D

保持足夠的鈣和維生素D水平尤為重要[22]，鈣和維生素D水平不足會影響其對雙膦酸鹽的治療反應，并增加治療后低鈣血癥的風險。為達最佳鈣攝入量，富含鈣的食物比補劑更可取，其具有更高的生物利用度并且更容易消化，同時有利于從兒童時期就養(yǎng)成良好的營養(yǎng)習慣。故不建議在沒有骨質(zhì)疏松或骨密度減低的情況下全身補鈣，只應針對飲食中鈣缺乏的患者[23]。Bacchetta等[11]對IJO患者中25-羥基維生素D缺乏的患病率以及其水平和骨骼礦化之間關(guān)系的隊列研究表明，維生素D缺乏和不足的早期檢測和治療對IJO患者預后是有益的。血清25-羥基維生素D至少應保持在50 nmol/L(20 ng/mL)以上，為了達到最佳骨骼狀態(tài)，最好提升至80 nmol/L(32 ng/mL)以上。

Saggese等[24]的研究比較了3名接受骨化三醇治療(0.5 μg/d)1年的IJO兒童與1名未治療者療效，所有患者血鈣、血磷、25-羥基維生素D、甲狀旁腺激素均在正常范圍內(nèi)，6個月和12個月的隨訪顯示前者骨礦化顯著增加，其中2個兒童在治療12個月后達到正常值，未治療的兒童未發(fā)現(xiàn)骨礦化的改善，骨化三醇的治療降低了骨折率，且未觀察到藥物相關(guān)不良反應。但既往也有研究[25]報道，骨化三醇治療IJO效果不明顯。故有關(guān)骨化三醇等活性維生素D對于IJO療效需進一步研究予以證實。

5.2 雙膦酸鹽

盡管還沒有正式批準用于兒科人群，根據(jù)目前研究，雙膦酸鹽靜脈或口服給藥已被嘗試應用于原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，也用于高鈣血癥、青少年佩吉特病和骨纖維發(fā)育不良等疾病的治療。在既往的病例報告和病例系列研究中，雙膦酸鹽治療可促進疼痛緩解和面積骨密度的增加[26]，早期靜脈使用雙膦酸鹽對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的脊柱形態(tài)具有有益的影響。Sebestyen等[27]報告，IJO脊椎骨折塌陷的兒童在靜脈使用雙膦酸鹽后停止了止痛藥和脊柱支架的使用。在Baroncelli等[28]的研究中，接受雙膦酸鹽治療的IJO病患者疼痛癥狀完全緩解，手指骨和腰椎的骨礦物質(zhì)狀態(tài)正常化，骨折率降低，線性增長無明顯變化，表明雙膦酸鹽對這種疾病的治療有效。此外，有研究[29]表明，雙膦酸鹽治療嚴重、病程長的病例已顯現(xiàn)出明確的療效，藥物耐受性良好，可增加骨骼強度而不影響骨骼生長。

Baroncelli等[28]的一項小型隨機病例對照研究及Kauffma等[30]的一項病例報告均提示帕米膦酸鹽及利塞膦酸鹽可改善IJO患者骨礦物質(zhì)狀態(tài)，降低骨折率，防止骨骼畸形。Melchior等[2]的一項病例報告提示氯膦酸鹽對快速進展的IJO有益，可逆轉(zhuǎn)骨骼脫礦化改變，防止嚴重的骨骼畸形和隨之而來的神經(jīng)功能損害。

值得注意的是，IJO患者雙膦酸鹽最佳的治療時間及療程尚不明確，Melchior等[2]認為，IJO確診后應立即開始治療，并在青春期開始時停止。Hoekman等[31]和Melchior等[2]學者認為，雙膦酸鹽治療應持續(xù)直至疾病緩解。青春期延長治療可能有助于單一持續(xù)性病例的改善，以防止進一步的骨骼畸形。與成人一樣，兒童在接受雙膦酸鹽治療3個月后，需要監(jiān)測血、尿液骨代謝標志物的變化，建議在治療1年后行重復骨密度測定，評估臨床療效。在適當?shù)臅r間間隔若未觀察到癥狀及骨代謝標志物的改善，應考慮調(diào)整劑量或重新考慮診斷。此外，需重視雙膦酸鹽潛在的生殖毒性，對接受雙膦酸鹽治療的兒童和青少年應進行長期隨訪，尤其需要關(guān)注接受治療者的妊娠健康情況。綜上，雖然目前有較多關(guān)于IJO患者雙膦酸鹽的使用報道，但此藥物仍存在很多不確定性，其治療的長期效果和安全性尚需更多研究予以證實。

5.3 其他藥物

重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)治療對生長激素缺乏兒童的骨量增長有益。生長激素已被證明可通過增加肌肉面積和力量-應變指數(shù)，改變生長激素缺乏兒童的骨骼幾何形狀等增加骨礦物質(zhì)含量[32-33]，推測其對IJO患者骨量改善可能有益，但由于當前研究有限，生長激素的治療僅限于目前的藥物治療適應證，暫不支持其用于治療IJO。

重組人甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)類似物屬于骨形成促進劑，小劑量、間斷應用可增加成骨細胞活性，促進骨形成、增加骨密度，能顯著提高腰椎等部位骨密度，降低骨折率，可能對IJO患者有益，但由于生長板仍未閉合時使用存在潛在的骨肉瘤風險，因此目前未用于治療IJO[34]。

此外，IJO患者應加強營養(yǎng)，均衡膳食，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，以確保攝入足夠的關(guān)鍵營養(yǎng)素；適當增加日曬，以促進體內(nèi)維生素D的合成；避免過量飲用咖啡及碳酸飲料，避免酒精及煙草的使用；同時，適當?shù)捏w育鍛煉有助于增加骨密度，改善機體敏捷性、力量、姿勢及平衡，從而減少跌倒風險，但應避免高強度運動，謹防跌倒，避免骨折的發(fā)生[23]。

值得注意的是，由于本病具有自限性，大部分患者可隨青春期進展而逐漸緩解，故有關(guān)藥物治療效果是源于疾病本身病程轉(zhuǎn)歸亦或藥物本身真正的治療作用，暫無法準確判斷。未來需要進行更多的組織學研究，以進一步探究此疾病主要影響骨代謝的哪一個階段，即骨形成亦或骨吸收，這對于治療方案的制定尤為重要。

6 預后

與成人相比，IJO兒童不僅有較強的自發(fā)恢復骨密度的潛力，而且甚至沒有予以特定的抗骨質(zhì)疏松治療，其仍有重塑先前骨折椎體的潛力，利用這一快速增長期可以獲得最佳治療效果[35]。據(jù)報道[4]，部分IJO患者在沒有治療的情況下，雙凹性椎骨可發(fā)生完全重建。Exner等[36]對1名未治療的3歲IJO女孩進行6年隨訪，連續(xù)的CT掃描顯示脊柱骨密度發(fā)生了自發(fā)改善。在青春期后隨訪的大多數(shù)患者中，雖然輕度駝背和低于正常水平的骨密度可能持續(xù)存在，但大部分人較發(fā)病期已發(fā)生了顯著的改善，椎體和長骨的骨密度恢復正常或接近正常，其通常具有正常的壽命、智力和生殖能力，預后均較好。但是，極少部分患者可出現(xiàn)嚴重的致殘性脊柱畸形，如脊柱后凸和椎體壓縮性骨折，嚴重影響生活質(zhì)量[4]。故IJO的早期發(fā)現(xiàn)及規(guī)范診治顯得尤為重要。

7 總結(jié)

IJO是一種罕見的，以青春期早期全身骨痛、骨折、行走困難為主要表現(xiàn)的全身性骨病，目前病因尚不清楚，影像學表現(xiàn)為全身骨骼骨密度下降，易伴腰椎椎體及長骨骨折，“新生骨骨質(zhì)疏松癥”是其獨特的影像學表現(xiàn)。診斷需要建立在排除其他常見的青少年骨質(zhì)疏松癥原因的基礎(chǔ)上。目前以補充鈣劑、維生素D及雙膦酸鹽為主要治療措施。雖然大部分IJO患者預后較好，但少部分患者仍可遺留嚴重殘疾，嚴重影響生活質(zhì)量，臨床醫(yī)生應充分了解其IJO患者的潛在骨骼風險，及時識別、早期診治，最大程度減緩疾病進展。但由于IJO患病率較低，目前大多數(shù)研究以病例報告或病例系列為主，關(guān)于IJO仍有很多未知，未來需要在青少年中進行更多更大規(guī)模的研究，以進一步探索本病的發(fā)病機制、總結(jié)臨床特點，獲得療效、安全性和最佳治療時機及劑量的有力證據(jù)，拓寬當前的治療選擇，以期最大程度改善預后。